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1、消化系统神经内分泌肿瘤诊断和治疗新进展中国临床医药研究杂志2008年总第188期.I综述与讲座消化系统神经内分泌肿瘤诊断和治疗新进展北京医院消化内科(100730)蒋楹张燕军消化系统神经内分泌肿瘤比较少见,文献报道发病率约占消化系统肿瘤的0.41.8%,国外报道年发病率约为1,23/10万.近年来,随着各类激素的纯化,免疫组化和临床影像诊断进展,确诊病例逐渐增多.相对于消化系统其他肿瘤,神经内分泌肿瘤进展缓慢,早期诊断及治疗预后良好.临床应予以高度重视.1消化系统神经内分泌肿瘤的特点消化系统神经内分泌肿瘤起源于弥散性神经内分泌系统的胺前体摄取与脱羧酶(amineprecursoruptaked
2、ecarsyhseAPUD)细胞,是一种含有神经内分泌颗粒,以分泌特异性激素和多肽为特征的特殊肿瘤.组织病理学方面表现为类器官样的生长模式,瘤细胞具有嗜银性.免疫组化检查可见神经元特异性烯醇酶(NeuronspeccenohseNSE),突触素(synaptophysi璐Syn),铬粒素(ChromoinCga)这些物质广泛存在于神经内分泌细胞的胞浆中.肿瘤细胞可产生多种激素,但以一种占主导地位,决定肿瘤的临床表现.2消化系统神经内分泌肿瘤的分类20oo年肿瘤国际组织分类,将消化系统内分泌癌分为四型:高分化神经内分泌肿瘤类癌;高分化神经内分泌癌一恶性类癌;低分化神经内分泌癌一小细胞癌;混合外分
3、泌癌一内分泌癌.2008年进行修订,根据预后分为:预后好的神经内分泌肿瘤一高分化神经内分泌肿瘤;预后差的神经内分泌肿瘤一高分化神经内分泌癌,低分化神经内分泌癌,内分泌外分泌混合型癌.临床上通常根据肿瘤分泌的主要激素进行命名,如胰岛素瘤,胃泌素瘤,生长抑素瘤,胰高血糖素瘤,类癌,血管活性肠肽(VIP)瘤等.3消化系统神经内分泌肿瘤的临床表现各类神经内分泌肿瘤的早期表现常常为非特异性的,如腹胀,腹泻,不完全肠梗阻.部分肿瘤以自身分泌的激素所产生的症状为临床表现.胰岛素瘤以持续分泌胰岛素为主要特征,病人多有外周血胰岛素水平增高;空腹时发作低血糖,血糖低于2.8retool/L;补充葡萄糖后症状缓解W
4、hipple三联征.胃泌素瘤是以高胃酸,血清高胃泌素水平和消化道多发的不典型部位的溃疡为主要特征.类癌除局部疼痛压迫症状外,一部分病人可出现类癌综合症,表现为皮肤潮红,腹泻,哮喘,肝脏肿大,腹部包块,水肿,右心瓣膜病.VIP瘤的临床表现是以大量水样泻,严重低血钾,无胃酸或低胃酸为特征.胰高血糖瘤的特征表现为游走性坏死性红斑,糖尿病或糖耐量异常,舌炎,体重下降,部分病人可伴有血栓栓塞,贫血.生长抑素瘤以糖尿病,胆石症,腹泻及脂肪泻三联征为临床表现.4消化系统神经内分泌肿瘤的诊断消化系统神经内分泌肿瘤的预后相对较好,早期诊断显得十分重要.诊断方面与其他肿瘤一样,包括临床诊断;生化等实验室诊断;影像
5、学定位诊断以及组织病理诊断.294.1临床诊断消化系统神经内分泌肿瘤的早期表现不具特异性,各类肿瘤又有其复杂多样的临床症状,故临床诊断较困难.认识疾病,对疾病保持警惕,一旦怀疑便要进一步完善检查才不至漏诊.4.2生化检查等实验室诊断胃肠肽类激素.消化系统神经内分泌肿瘤大多能分泌特征性激素,对相关激素的测定是首选方法.胰岛素瘤患者空腹血胰岛素水平高于正常,通常高于25mIl/lTll.胃泌素瘤病人血胃泌素水平达1oo0pg,IIll即可诊断.可是多数病人达不到如此高水平,这时候需要排除其他影响胃泌素分泌的因素,如使用强效抑酸剂,胃窦手术,肾功能不全等情况.VIP瘤患者空腹血VIP水平高于200p
6、咖l可以诊断.血5-HIAA水平高于120m和尿5-HIAA水平高于10lTl咖l有助于诊断类癌.血胰高血糖素升高达到1000pml是诊断胰高血糖素瘤的主要依据.其他胃肠肽类激素尚无明确诊断意义.激发试验.某些消化系统神经内分泌肿瘤患者血中肽类激素水平仅轻中度升高,还不能达到诊断标准,此时需要做激发试验以明确诊断.其中比较常用的是胃泌素瘤的胰泌素激发试验;胰岛素瘤的D860和钙激发试验.免疫组化或放射免疫分析.90%以上的胰腺内分泌肿瘤患者血铬粒素水平升高,其中铬粒素A具有较高临床价值.有研究认为测血中神经元特异性烯醇酶(NSg)胰多肽(PP)可以筛选一半以上的肿瘤患者,可以作为本病的肿瘤标记
7、物.4.3影像学定位诊断消化系统神经内分泌肿瘤临床症状多而复杂,但肿瘤瘤体较小难以发现.有时甚至已出现远处转移病灶,而原发灶仍然不易找到.和其他肿瘤一样,手术切除是唯一根治手段,所以定位诊断至关重要.4.3.1常规影像学检查B超,CT及MRI是常规的影像学检查手段.B超的敏感度稍差.CT对直径大于3cm的肿瘤检出率为100%,在原发灶的定位和胸部肿瘤的诊断有优势.Mm可检出50%的原发肿瘤,80%的转移肿瘤,尤其对肝脏病灶检出率高.PET(正电子发射断层扫描),CT作为一种新的影像技术,近年越来越多的用于肿瘤的定性和定位诊断.对消化系统神经内分泌肿瘤的诊断尚处于早期研究阶段,小样本的研究提示诊
8、出率在84%.4.3.2超声内镜检查对于原发胰腺的神经内分泌肿瘤,超声内镜检查是最有效的手段之一.配合内镜下活检,还可以得到组织病理资料.原发灶的检出率约74%.4.4介人性定位检查包括介入性血样本收集和介人性激发试验.经皮肝门脉取血(肿),分段取血进行激素测定.当激素浓度梯度大于50%为阳性.PTP在胃泌素瘤中阳性率为68%.在胰岛素瘤中阳性率84%.选择性动脉胰泌素或钙激发试验胃泌素瘤通过胰泌素激发试验诊断的阳性率为86%.胰岛素瘤则选用钙激发试验.如果能做到超选择性动脉插管,诊断的阳性率更高.对VIP瘤,生长抑素瘤,胰高血糖素瘤的诊断PTP也可作为首选.应注意首先进行常规的影像学检查,如
9、果肿瘤已经发生转移,此项检查便失去意义.4.5生长抑素受体核素显像(SRS)大多数神经内分泌源性肿瘤及其转移灶细胞表面均有生长抑素受体(ssm)高表达.应用放射性核素标记的生长抑素(SST)类似物与存在于肿瘤表面的特异性受体相结合使肿瘤显像的方法具有其他显像法不能比拟的优势.通过此方法可实现对消化系统神经内分泌肿瘤的定性及定位诊断,也能发现其他方法无法检出的病灶和转移灶.对类癌的阳性检出率可达80%100%,此外还能检出CT及M砌漏检的主动脉旁及纵隔淋巴结和骨转移病灶.可检出75%100%的胃泌素瘤.以及除了胰岛素瘤外的80%90%的消化系统神经内分泌肿瘤.由于胰岛素瘤细胞表面的生长抑素受体表
10、达仅为6%左右.所以胰岛素瘤的检出率较低.近年来国内外选用【11llnDTPA,【90YDOTA,ry,【177Lu-DOTA,Tyr3标记奥曲肽进行生长抑素受体显像.其中【1llInDTPA】应用最多.但由于成本高,射线能量高,图像欠清晰,而逐渐被更安全有效的99Te记奥曲肽所取代.4.6VIP受体显像体外试验表明,在分化良好的消化系统神经内分泌肿瘤几乎都有VIP受体表达.而未分化的此类肿瘤中也有半数以上的VIP受体表达.因此VIP受体显像也开始应用于临床.4.7组织病理诊断与其他肿瘤一样,消化系统神经内分泌肿瘤的确诊依靠病理诊断.临床上尽早得到病理资料,对诊断至关重要.必要时可在病情发展变
11、化时重复留取组织标本.病理形态上,神经内分泌肿瘤有共同特征:电镜下肿瘤细胞胞质内可见数量不等的神经内分泌颗粒.免疫组化方面,NSE,Syn,Cga广泛存在于神经内分泌细胞的胞浆中,有报道表明阳性表达率分别为82%,71%,64%.提示多种神经内分泌标记物的同时使用可为神经内分泌肿瘤的确诊提供依据.Ki-67指数作为反映细胞增殖的依据,在指导治疗和评价预后方面有重要意义.5消化系统神经内分泌肿瘤的治疗神经内分泌肿瘤的治疗的目的是改善临床症状;控制肿瘤进展;改善生活质量延长生存期.5.1手术治疗手术治疗是消化系统神经内分泌肿瘤治疗的首选方法.切除胃肠道内的原发灶常可以治愈肿瘤.手术中应进行全面细致
12、的探查,以排除多中心病灶和转移灶.对于已转移的病例应该尽可能的行根治术,对不能根治的也应该尽量做减瘤术.除术中切除肿瘤的方法外,还有射频消融和冷冻治疗.有荟萃分析表明肠神经内分泌肿瘤患者在接受肿瘤减灭术和肝脏转移灶部分切除术后五年生存率达5O%;原位肝移植治疗神经内分泌肿瘤五年生存率50%,中位生存期为五年.5.2非手术治疗5_2.1生长抑素及其类似物大多数神经内分泌源性肿瘤及其转移灶细胞表面均有生长抑素受体(SSTR)高表达.生长抑素及中国临床医药研究杂志2008年总第188期其类似物与消化道生长抑素受体结合发挥作用,可以抑制胰腺和肠道激素的分泌.适用于有功能性分泌的肿瘤,如胃泌素瘤,胰高血
13、糖素瘤,血管活性肠肽瘤,特别是生长抑素受体显像阳性的病人.常用奥曲肽(Octreotide),兰多肽(Lanotide).奥曲肽100300ug每日三次皮下注射,症状严重者每日最大剂量可用至15003000ug.奥曲肽长效制剂(OctreotidelongactingrepeteableLAR)的使用,令治疗效果更满意,使用更方便也无特别不良反应.只需每三至四周注射1030rag最多60mg.近年来新型生长抑素类似物SOM一230问世,其作用持续时间长,疗效强,在国外已用于临床治疗难治的类癌.5.2.2干扰素治疗干扰素可抑制细胞周期,上调生长抑素受体,从而达到抑制肿瘤的目的.IFN-a2b也用
14、于临床,与生长抑素和用具有协同作用,能使单药无效的肿瘤缩小率达25%.5.2.3细胞毒药物治疗化学疗法也是治疗消化系统神经内分泌肿瘤的一种手段.总体有效率并不高约为30-50%,联合用药疗效高于单药治疗.常用药有链左霉素,阿霉素,5氟脲嘧啶,国外卡培他宾也有使用.5.2.4分子靶向药物治疗近年来,分子靶向药物问世,使肿瘤治疗有了新的手段.血管生成抑制剂,表皮生长因子抑制剂和单克隆抗体越来越多的用于临床.神经内分泌恶性肿瘤的细胞中有血管生成因子高表达.国外有报道使用血管生成抑制剂作为转移或进展的消化系统神经内分泌肿瘤的治疗方法之一.5.2.5选择性动脉栓塞化疗对于有肝脏转移的消化系统神经内分泌肿
15、瘤患者,进行选择性动脉栓塞化疗可减轻症状.在治疗前出现肝脏转移疾病进展的病人约有一半肿瘤缩小.5.2.6放射性核素标记生长抑素类似物治疗大多数消化系统神经内分泌肿瘤细胞都表达生长抑素受体.利用这一特点将放射性核素标记的奥曲肽导人体内,使其与肿瘤表面特异性受体相结合将治疗剂量的放射性核素导向肿瘤部位达到定向治疗的目的.国外资料,用177LuDOTAL,Tyr3】标记奥曲肽进行生长抑素受体显像,对转移和进展期的神经内分泌肿瘤进行治疗.病人的肿瘤有缩小,生活质量及生存期均得到改善.消化系统神经内分泌肿瘤的预后受诸多因素的影响,早期诊断和规范治疗至关重要.随着新的诊治技术的发展,将会有更多病人收益.参考文献1.钱家鸣,李景南.胃肠胰内分泌肿瘤诊治进展.中国实用内科杂志,2005;25(12):1060-10622.王秀娟,李险峰.生长抑素受体肿瘤显像的临床应用及研究进展.国际放射医学和医学杂志,2006;30(4):
