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1、摘要本文通过研究我国仿制药一致性评价的背景、国家政策、实施进 程等内容，指出此项工作的意义及研究的核心，参考其他国家一致性 评价的现状，重点介绍了体外溶出实验在仿制药一致性评价中应用的 重要性、体外溶出一致与体内生物等效的关系，进而说明了溶出方法 的建立、验证过程中的要点内容，结合作者在实际工作中的认识和遇 到的问题，为仿制药一致性评价工作的实施提供思路、方法。相比原研药，仿制药具备研发投入少、上市周期短、药品价格低等特点。我国是仿制药大国，但早期批准上市的仿制药并没有强制要求与 原研药进行一致性评价，随着行业的迅猛发展，仿制药与原研药在质 量和疗效上均显现出差异，企业不同批次产品之间存在疗效
2、差异，甚 至出现同一药物国产与进口的治疗效果相差巨大的问题，如二甲双胍 仿制品与原研药相差较多。如何根本性地提升我国仿制药的质量，如何有效地实现仿制药对 原研药的临床替代，是我国仿制药一致性评价工作的重中之重。体外溶出行为比对能客观反映仿制药与参比制剂的特点、区分不 同制剂工艺及原辅料差异，在仿制药一致性评价中是不可或缺的重要 内容。1、一致性评价工作的核心2015 年 8 月 18 日国务院发布的关于改革药品医疗器械审评 审批制度的意见 国发201544 号 将仿制药由“仿已有国家标准的 药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。原研药在上市过程中，进行了充分的确证性临床研究，其安全
3、性 和有效性得到了证实，即使原研药由于开发年代已久，而在开发过程 中存在这样或那样的不足，但在上市后产品的生产过程中，无论是原 研药的工艺改进、产地变更、规模改变，还是仿制药的开发，均需要 和原研药在临床研究中保持药学等效和生物等效。仿制药只有满足与原研药药学等效和生物等效，才能证明其安全 性和有效性，才能实现在临床应用上的“替代”。因此，如何保证仿制 药与原研药药学等效和生物等效是一致性评价工作的核心内容。1.1 药学等效药药效学等效主要为相同的晶型、处方组成、活性成分、有关物质 种类、剂型、规格、给药途径、临床适应证、符合同样或可比较的质 量标准等。药品物质基础的一致性是仿制药与原研药一致
4、的基础。1.2 生物等效生物等效主要为在相同的实验条件下，受试者单次或多次服用相 同剂量的受试制剂和参比制剂后，受试制剂中药物被人体吸收的速度 和吸收程度与参比制剂的差异在规定范围内。通常情况下，同一个化合物在生物体内的分布、代谢、排泄过程 是相同的，是由其结构本身决定的 ;而药品在体内的崩解释放则会因 制剂种类不同，如片剂或胶囊，或制剂虽然相同但生产工艺不同而有 所差别。同种给药途径的 2 种制剂，即使生物等效，也不是药学等效， 而是药学可替代物。另外，如果仿制药的色泽、形状、口感、味觉等与参比制剂存在 差别，也可能导致临床上吞咽困难或依从性不佳，造成安全性或有效 性问题。2、各国一致性评价
5、情况国际上很多先进国家和地区对仿制药的审评重点是仿制药在疗 效上必须与原研药一致，但具体要求和做法有些不同。2.1 美国美国 FDA 于 1989 年完成了对 2 500 多种仿制药的药品统计， 同时发布“美国橙皮书”，收录了具有与原研药体内生物等效的仿制 药。其试验方案通常使用青壮年的健康人群，研究顺序为 :药代动力 学研究、药效学研究、临床研究和体外研究。其结论成立隐含 2 个前提: BE 是药品安全性和有效性的一个 良好的替代指标;在健康人群中取得的BE研究数据对患者是等同 的。部分学者认为其结论具有局限性，因为药物代谢受人体基因多态 性影响，其研究数据的范围并不能完全覆盖不同种族、老弱
6、及某些特 异性患者的生理状态。2.2 日本日本于 1998 年进行“药品品质再评价”工程，并发布“日本橙皮 书”（医疗用药品品质情报集（ 暨日本药典第三部），收录具有与原 研药体外溶出行为一致的仿制药。通过完成仿制药与原研药涵盖人体消化 道 pH 值全范围 （pH1.26.8） 的多条特征溶出曲线对比，并尽可能一致，以保证口服 固体制剂对于不同患者均具有较高的生物利用度。还记载了溶出度试 验法、质量标准、再评价进展情况等信息，尤其是给出了参比制剂在 各生理 pH 值的多条溶出曲线，这对于未来的品质监管和预测药物在 体内吸收等诸多方面均提供了强有力的技术支持。2.3 中国2012年 1 月， 国
7、务院发布国家药品安全“十二五”规划 国 发（2012）5 号，要求企业进行一致性评价工作，但是由于缺少相关政 策条文作支撑，此项工作并没有得到充分执行;2016 年 3 月，国务院发布关于开展仿制药质量和疗效一致性 评价的意见，明确要求对“化学药品新注册分类实施前批准上市”的 “未按照与原研药品质量和疗效一致性原则审批 ”的仿制药进行质量 和疗效一致性评价，并规定“国家基本药物目录（2012 年版）中 2007 年10 月 1 日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在 2018 年底前完成一致性评价。2016 年原 CFDA 出台了关于发布仿制药质量和疗效一致性评 价工作程序的公告、关于
8、发布仿制药质量和疗效一致性评价参比 制剂备案与推荐程序的公告、289 品种目录、关于发布化学 药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求 （ 试 行）等一系列指导原则，意味着此项工作进入实质推行阶段。大部分企业均甄选出仿制药一致性评价的品种，参照美国橙皮 书、日本橙皮书、欧洲药典等指导文献确定了实施方案。3、体外溶出一致与体内生物等效的关系体外溶出度试验、体内 BE 试验以及临床有效性试验，是仿制药 一致性评价工作的 3 项重要内容。以往，企业在药品研究过程中，较注重建立质量标准，比如检查 活性成分的含量、控制有关物质限度、杂质谱分析、残留溶剂限度等 药学参数，即保证仿制制剂的药学
9、等效性，但对生物等效的考察指标 不够明确。临床有效性试验需要较大的样本量和较多的人力财力才能做出 研究结论，没有参比制剂的药品，不具备体外溶出度和体内BE试验 条件的，需要进行此项试验。体内 BE 研究较体外研究耗时、耗力，且有伦理学问题。因此， 许多研发工作者一直在寻找一种可以替代体内 BE 试验的简单的体外 检测方法，通过体外模拟体内释放，比较仿制药和原研药的体外释放 特征。体外溶出度作为口服固体制剂的关键质量属性，是最为核心的评 价指标，尤其是对仿制药与原研药多条溶出曲线相似性的评价，更能 够科学合理地反映口服固体制剂的体外溶出行为，对判断其体内生物 利用度和 BE 具有一定的意义。仿制
10、药与原研药体外溶出一致能够大大提升药品一致性评价的 成功率，并为质量一致性提供保障。尽管仿制药与原研药溶出行为相似并不意味着临床疗效绝对一 致，但是若体外溶出行为不同则疗效大部分不一致。对于体内不一致、BE试验失败的产品，一定可以从体外某个溶 出条件下找出仿制药与原研药的显著差异，通过体外多条溶出曲线测 定，原研药内在品质便可清晰地表达出来，为仿制药工艺研究提供参 考，且该表达又可在批产品间得以重现。体外溶出行为的比较已成为仿制药开发和上市后再评价工作中 越来越重要的一个关键质量指标。当建立了体内体外相关性时，一些生物药剂学分类系统(BCS)惻和 惻类的药物，其溶出度评价的方法可以反映药物制剂
11、在体内的吸收情 况。根据国家发布的指导原则，符合豁免 BE 试验原则的品种，可以 只采用体外溶出试验进行评价。3.1 溶出度在一致性评价豁免品种中的应用2018 年 5 月，国家药品监督管理局发布了 289 基药目录中可豁 免或简化人体 BE 试验的品种目录。BE 试验豁免原则是在药物的 BCS 分类理论基础上提出来的，其 中BCS惻类为高溶解性、高渗透性，惻为低溶解性、高渗透性，惻类为 高溶解性、低渗透性，惻为低溶解性、低渗透性。对于营养补充剂，如钙片、叶酸片、维生素类等，其吸收受体内 储备含量调节，难以通过测定血液中某种元素的含量来判断制剂的吸 收情况，可综合考虑处方组成、体外溶出曲线等药
12、学质量对比研究结 果，豁免人体 BE。对于BCS惻类药物，药企需要证明其具有“高溶解性、高渗透性， 提供其快速溶出数据(至少3种标准溶出介质中，30min内溶出量n 85%) 以及参比制剂相似性的数据;对于BCS惻类药物，药企需要证明其“高溶解性，提供其快速溶出 和相似性的数据，还需考察辅料及处方变更的影响。但值得注意的是， 对于治疗窗窄的以及口腔吸收制剂不适用申请豁免。另外，有些药物，如异烟肼片，经过长期的临床有效性验证，可 以通过体外溶出曲线的方法来评价与参比制剂的一致性。4、体外溶出研究内容固体制剂口服给药后，药物的体内溶出和溶解是影响吸收的重要 因素。体外溶出试验是通过将药物置于模拟人
13、体环境的各种条件下， 对制剂处方中药物的主成分(API)进行溶出或释放情况的考察，并以 此为依据进行药物制剂的研发，评价制剂批内、批间和药品处方工艺 变更前后的质量一致性。体外溶出度试验主要包括参比制剂评价、溶出度一致与溶出曲线 相似性评价等内容。4.1 参比制剂的选择参比制剂是用于仿制药治疗和疗效一致性评价的对照药品，通常 为原研药或者国际公认的同种药物。原 CFDA 的普通口服固体制剂 参比制剂选择和确定指导原则明确了参比制剂的遴选要求，以确保 对照药的品质，其中，国内上市的原研药为首选参比制剂。4.2 溶出度与溶出曲线溶出度是药物在溶出介质中达到某个时间点时释放的量，主要考 察药物在规定
14、时间点的释放度能否达到标准规定的限度 ;溶出曲线是 连续测定药物在一系列时间点（ 如 5、10、15、20、30、45、60、75、 90、120min） 的释放度，当药物释放 85%以上或达到释放平台时，根 据时间- 溶出度绘制一条平滑的曲线，表达的是药物随时间而释放的 行为过程。4.3 溶出曲线相似性溶出曲线相似性的比较方法包括模型依赖法和非模型依赖法，模型依赖法主要为 Weibull 分布 (Weibullsdistribution)、Higuchi 模型 (Higuchimodel) ;非模型依赖法主要为单变量方差分析 (one-way ANOVA)、相似因子法(similarityf
15、actormethod)、Chowand Kis 法(Chow and Kismethod)、AV法(AVmethod)等。其中相似因子f2为各国公认 的最常见的溶出度评价方法。1+扛；0?厂 E)f2因子是评价2条相同溶出条件下受试样品的平均溶出量与参 比样品的平均溶出量曲线相似程度的参考值，通常为 12 片( 粒) 的 均值，计算公式见式1。一般f250即认为自研药和参比制剂的溶出 行为相似。另有规定，如果药物15 min 内溶出达到 85%以上，可以 认为受试样品和参比制剂的溶出行为相似，无须通过f2相似因子对 数据进行分析判定。1(心式1式中，n为取样时间点(n 3)，Rt为某取样点参比制剂溶出百 分数;Tt为某取样点受试制剂溶出百分数。以某仿制药为例，不同工艺的制剂与原研制剂在不同介质条件的 曲线(n=12)对比，如图1所示。ODO s 6 44-100-開,60M-ii.-D o D3 6 4 ?f3取疋務5-riin: min图 1 不同工艺的某制剂与参比制剂的溶出曲线相似性比对(n=12)由图 1 可直观看出，在水介质中，4 种制剂工艺的溶出曲线均与参比制剂相似性较好，f2依次为68.8、65.4、53.5、50.2 ;在 pH 1.0 盐酸介质中，除工艺 D 以外，其他工艺的溶出度均大于85%,但曲线趋势略有不同:工艺A与参比制剂趋势一致;B前期释放较快，15m
