药物治疗学 儿科课件 药物性肝损-何

1重庆医科大学附属儿童医院重庆医科大学附属儿童医院 何翠瑶何翠瑶 20152015年年4 4月月2929日日1药物性肝损伤DILI（Drug-Induced Liver Injury）2主要内容u药物性肝损的定义及流行病学药物性肝损的定义及流行病学u药物性肝损的发病机制药物性肝损的发病机制u药物性肝损的临床诊断药物性肝损的临床诊断u药物性肝损的药物治疗药物性肝损的药物治疗u病例讨论病例讨论DILI定义定义目前命名较混乱，常用的有目前命名较混乱，常用的有“药物性肝炎药物性肝炎”、“药物性肝损害药物性肝损害”、“药物性肝病药物性肝病”、“药物性肝损伤药物性肝损伤”、“药物性胆汁淤积性药物性胆汁淤积性肝炎肝炎”等。等。由由药物本身药物本身或或其代谢产物其代谢产物而引起的肝脏损而引起的肝脏损害，病程一般在害，病程一般在3 3个月以内，胆汁淤积型肝个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过损伤病程较长，可超过1 1年。年。是医源性性疾病的最主要类型。是医源性性疾病的最主要类型。由于临床和病理表现各异，故常被误诊。由于临床和病理表现各异，故常被误诊。3流行病学流行病学全球所有药物不良反应中，药物性肝损总发生率为全球所有药物不良反应中，药物性肝损总发生率为10%10%15%15%，爆发性肝衰竭，爆发性肝衰竭5%5%。据法国一项调查研究显示，据法国一项调查研究显示，3 3年内年内DILIDILI的发生率为的发生率为1414人人/10/10万居民万居民/年，其中年，其中12%12%的患者住院，的患者住院，6%6%的患者死的患者死亡。亡。在美国，在美国，DILIDILI占住院肝病患者的占住院肝病患者的2%2%5%5%，占成人肝，占成人肝病患者的病患者的10%10%。日本，近日本，近1010年药物性肝损发生率增加年药物性肝损发生率增加1010倍。倍。在我国肝病中，在我国肝病中，DILIDILI的发生率仅次于的发生率仅次于病毒性肝炎病毒性肝炎及及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），药物性肝脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），药物性肝病占急性肝炎住院病例的病占急性肝炎住院病例的10%10%。45药物性肝损伤患者年龄构成比药物性肝损伤患者年龄构成比4040岁以上者居多岁以上者居多儿童儿童IDLIIDLI不容忽视不容忽视一直以来，儿童被认为发生一直以来，儿童被认为发生DILIDILI的危险度较低，的危险度较低，并且症状轻微，且停药后有自发缓解趋势。并且症状轻微，且停药后有自发缓解趋势。然而近年来，一些研究却发现儿童，尤其是青少然而近年来，一些研究却发现儿童，尤其是青少年，发生年，发生DILIDILI的危险性更高。的危险性更高。来自英国的一项多中心的关于儿童急性肝衰竭来自英国的一项多中心的关于儿童急性肝衰竭（Acute Liver failureAcute Liver failure，简称，简称ALFALF）的报告提示）的报告提示，由药物所致，由药物所致ALFALF占占19%19%。引起引起DILIDILI的药物种类的药物种类欧美人群，导致欧美人群，导致DILIDILI最常见的三类药物分别是：最常见的三类药物分别是：非甾体抗炎药、抗生素非甾体抗炎药、抗生素及及中枢神经系统药物中枢神经系统药物，其，其中最常见的药物是中最常见的药物是对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚，它也是导致急，它也是导致急性肝功能衰竭的首要原因。性肝功能衰竭的首要原因。日本有研究发现日本有研究发现16871687例患者中，依起因药物分类：例患者中，依起因药物分类：首位为抗生素类首位为抗生素类371371例（例（22.0%22.0%），其次为解热镇），其次为解热镇痛药痛药200200例（例（11.9%11.9%），消化道疾病用药物），消化道疾病用药物124124例例（7.4%7.4%），化疗药物），化疗药物122122例（例（7.2%7.2%），心血管药），心血管药109109例（例（6.5%6.5%），精神科药物），精神科药物101101例（例（6.0%6.0%）。）。最常见的五类药物依次为 1.抗结核药-31.3%2.补充和替代药物-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾体抗炎药-7.6%5.5.抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药-4.7%-4.7%中国中国DILIDILI相关数据相关数据汇总汇总1994-20111994-2011年公开发表的年公开发表的279279项中国项中国DILIDILI研究论文研究论文共纳入共纳入2411224112例患者，系统分析了中国例患者，系统分析了中国DILIDILI的药物构成状况的药物构成状况Eur J Gastroenterol Hepatol.2013;25:8258299药物性肝损伤的发病机制药物性肝损伤的发病机制药物性肝损伤的发病机制药物性肝损伤的发病机制药物性肝损伤从发病机制来说可区分为药物性肝损伤从发病机制来说可区分为可预测性可预测性的和的和不可预测性不可预测性的两种。的两种。可预测性的主要是药物的毒性作用（直接或间接可预测性的主要是药物的毒性作用（直接或间接毒性）所致。其特点是毒性）所致。其特点是:呈药物剂量依赖性，肝脏损害的程度与药物剂量呈药物剂量依赖性，肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关。大小和疗程有关。当再次激发时，出现临床表现的时间及症状与之当再次激发时，出现临床表现的时间及症状与之前大致相同，是可以预测的。可复制动物模型。前大致相同，是可以预测的。可复制动物模型。发病率高。发病率高。药物性肝损伤的发病机制药物性肝损伤的发病机制不可预测性的与机体对药物的代谢异常和过敏反应不可预测性的与机体对药物的代谢异常和过敏反应有关，其特点：有关，其特点：潜伏期数天至数周，肝损伤与用药剂量、疗程无潜伏期数天至数周，肝损伤与用药剂量、疗程无关关;再次给药时，不仅疾病严重程度加重，潜伏期再次给药时，不仅疾病严重程度加重，潜伏期也缩短。也缩短。不能复制动物模型。不能复制动物模型。发病率较低。发病率较低。1213药物性肝损伤的类型药物性肝损伤的类型l急性药物性肝损伤（急性药物性肝损伤（90%90%）肝细胞性损伤肝细胞性损伤 胆汁淤积性肝损伤胆汁淤积性肝损伤 混合性肝损伤混合性肝损伤l慢性药物性肝病（慢性药物性肝病（10%10%）慢性肝炎和肝硬化慢性肝炎和肝硬化 慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积 肝血管病变肝血管病变 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤14药物性肝损的分类药物性肝损的分类肝损类肝损类型型ALTALT或或ALPALPALT/ALPALT/ALP肝细胞肝细胞型型仅有仅有ALTALT正常上限正常上限2 2倍倍或或 5 5胆汁瘀胆汁瘀积型积型仅有仅有ALPALP正常上限正常上限2 2倍倍或或 2 2混合型混合型ALTALT、ALPALP均均 正常上限正常上限2 2倍倍和和 2 25 5药物性肝损伤的临床表现药物性肝损伤的临床表现DILIDILI没有特异的临床征象或标志，可以表现为几乎所没有特异的临床征象或标志，可以表现为几乎所有形式的肝脏疾病。有形式的肝脏疾病。其临床表现可从无症状、轻微、非特异性的生化改变其临床表现可从无症状、轻微、非特异性的生化改变到急性肝功能衰竭。到急性肝功能衰竭。(严重者可出现肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血严重者可出现肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病）。倾向和肝性脑病）。如果转氨酶水平是正常上限的如果转氨酶水平是正常上限的1010倍以上，或者出现黄疸、倍以上，或者出现黄疸、高胆红素血症和肝功能减退症状，提示重度肝损害，用药高胆红素血症和肝功能减退症状，提示重度肝损害，用药1d1d到到1 1周内最易出现爆发性肝衰。周内最易出现爆发性肝衰。肝功能不全的临床表现肝功能不全的临床表现代谢障碍：代谢障碍：低血糖、低蛋白血症低血糖、低蛋白血症(肝合成糖原、白肝合成糖原、白 蛋白蛋白)水电解质代谢紊乱：水电解质代谢紊乱：腹水腹水(门脉高压，低蛋白血门脉高压，低蛋白血 症症)、低钾、钠血症、低钾、钠血症胆汁分泌和排泄障碍：胆汁分泌和排泄障碍：黄疸，消化不良黄疸，消化不良凝血功能障碍凝血功能障碍(肝合成绝大部分凝血因子肝合成绝大部分凝血因子)：出血：出血 倾向，诱发倾向，诱发DICDIC生物转化功能障碍：生物转化功能障碍：药代、解毒药代、解毒激素灭活减弱：激素灭活减弱：肝掌，蜘蛛痣肝掌，蜘蛛痣(雌激素灭活减少）雌激素灭活减少）药物性肝损伤的诊断药物性肝损伤的诊断缺乏特异的临床征象或检测方法。缺乏特异的临床征象或检测方法。诊断成立必须同时具备以下三点：诊断成立必须同时具备以下三点：1.1.用药史用药史 2.2.肝损伤肝损伤 3.3.药物与肝损伤之间的因果关系药物与肝损伤之间的因果关系 （排除法、临床推断）（排除法、临床推断）药物与肝损伤之间的因果关系药物与肝损伤之间的因果关系19901990年年BenichousBenichous的标准的标准19931993年年DananDanan的量化评分表的量化评分表19971997年年MariaMaria的临床诊断量表（的临床诊断量表（clinical clinical diagnostic scalediagnostic scale，CDSCDS）20062006年消化病学分会肝胆疾病年消化病学分会肝胆疾病协作组急性药物性肝损伤临床诊治建议协作组急性药物性肝损伤临床诊治建议药物性肝损伤临床分析思路药物性肝损伤临床分析思路是否完全是否完全排除排除导致肝损伤的其他病因？导致肝损伤的其他病因？是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征？（首剂用药时间至肝损发生的时序特征？（首剂用药时间至肝损发生一般在一般在5-905-90天内；停药后症状及肝功能的天内；停药后症状及肝功能的缓解情况；再次服药后有临床和生化异常）缓解情况；再次服药后有临床和生化异常）既往是否有关于该药导致肝损伤的报道？既往是否有关于该药导致肝损伤的报道？21药物肝毒性临床监测建议药物肝毒性临床监测建议1 1、肝脏血清学指标（肝酶）是临床监测药物肝毒肝脏血清学指标（肝酶）是临床监测药物肝毒性的重要方法性的重要方法，需要在用药过程中酌情确定临床监，需要在用药过程中酌情确定临床监测方案。测方案。2 2、对于未曾报道的有明显肝毒性的药物，一般不、对于未曾报道的有明显肝毒性的药物，一般不需要监测。需要监测。3 3、对于可能有肝毒性的药物、对于可能有肝毒性的药物(如抗结核药物、抗肿如抗结核药物、抗肿瘤药物或抗甲状腺素药物等瘤药物或抗甲状腺素药物等)，需要在用药过程中，需要在用药过程中监测肝脏血清学指标。尤其在有合并肝病，嗜酒，监测肝脏血清学指标。尤其在有合并肝病，嗜酒，妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测1 1次。次。药物肝毒性临床监测建议药物肝毒性临床监测建议4 4、对于血清转氨酶升高达正常值上限、对于血清转氨酶升高达正常值上限2 25 5倍的无倍的无症状者，可在保肝治疗的同时，每症状者，可在保肝治疗的同时，每l l2 2周监测肝周监测肝脏血清学指标的动态变化。脏血清学指标的动态变化。5 5、如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶、如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限大于正常值上限1010倍，则肯定为急性肝损伤，需倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。要立即停药观察。6 6、如果用药后血清转氨酶大于正常值上限、如果用药后血清转氨酶大于正常值上限3 3倍，倍，血清胆红素血清胆红素随之增高至正常值上限随之增高至正常值上限2 2倍以上，而血倍以上，而血清清ALPALP正常，提示为正常，提示为肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸，容易发展为急，容易发展为急性肝功能衰竭需要立即停药，密切监测病情变性肝功能衰竭需要立即停药，密切监测病情变化。（化。（“海氏法则海氏法则”）HyHys s 定律定律药物诱发的肝细胞性黄疸是一药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的病变，死亡率是种严重的病变，死亡率是10%10%50%50%。其血清生