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1、灾难性抗磷脂综合征患者的临床特征及预后【摘要】目的回顾性分析北京协和医院住院诊治的灾难性抗磷脂综合征(catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS)患者的特点和预后。方法回顾性收集2015年1月至2018年12月北京协和医院风湿免疫科住院治疗的CAPS患者，获取人口学、临床、检验检查等数据，并通过密切随访，统计治疗及临床结局。结果研究共纳入13例CAPS患者，其中男性8例，女性5例。CAPS发病的平均年龄是(33.813.0)岁。8例为原发APS，5例为继发APS(3例继发系统性红斑狼疮，2例继发结缔组织病)。7例患者APS首发表现即为CAPS。诱发因
2、素包括感染(7例)、停用华法令或INR(International normalized ratio)不达标(3例)、妊娠(2例)和手术(1例)。临床累及的系统主要是心脏、肾脏、神经系统，其他受累器官包括皮肤、肝脏、肺、胆囊、胃肠道、眼、脾和肾上腺。12例(92%)出现贫血，11例(85%)出现血小板减少，5例患者(38%)有血栓性微血管病变的病理学证据。狼疮抗凝物(lupus anticoagulant，LA)阳性10例(77%)，抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，aCL)阳性8例(62%)，抗2糖蛋白抗体(anti-2 glycoprotein antibod
3、y ，anti-2GPI)阳性10例(77%)，aPL(antiphospholipid antibody)三者均阳性有6例(46%)。大部分患者接受了抗凝(11例)和糖皮质激素治疗(12例)；8例使用了丙种球蛋白，6例进行了血浆置换；8例患者接受了环磷酰胺治疗，2例患者使用了吗替麦考酚酯；另有2例患者尝试了美罗华治疗。即便治疗积极，死亡率仍高达46%，而感染诱发的患者病死率更高达57%。6例死亡患者的生存时间均小于8周。结论感染诱发CAPS疾病活动的患者预后更差，应早期积极加用抗感染治疗。早期控制病情对于改善CAPS患者预后有帮助。抗磷脂综合征(antiphospholipid syndro
4、me，APS)是以血栓事件、病理妊娠和抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，aPL)持续阳性为特征的一组自身免疫性疾病，是一种常见的易栓症，其血栓事件可累及动脉和静脉系统。灾难性抗磷脂综合征(catastrophic antiphospholipid syndr-ome, CAPS)是最严重的特殊类型，发生于约1%的APS患者。它最早于1992年由Asherson等进行描述，10例aPL阳性患者在几小时至几天的时间内出现血管栓塞和急性多器官功能衰竭，并由于坏死组织释放炎症因子，引起全身炎症反应综合征。目前认为，CAPS主要以微血管内血栓形成为特点，在短期内形成血栓风暴
5、及炎症风暴，累及全身脏器。即便经积极救治，CAPS患者死亡率仍高达37%。由于CAPS发病率低、病死率高，研究非常困难。国际上对于CAPS的研究依托于2000年欧洲抗磷脂抗体论坛(European Forum on Antiphospholipid Antibodies)成立的国际CAPS队列，也称CAPS Registry，截止2014年，该队列已收集了500例CAPS患者，但国际上较少有来自中国的CAPS数据。本研究回顾性分析北京协和医院CAPS患者，收集患者的人口学数据、临床表现、实验室检查、治疗及结局数据，分享诊治经验。1、研究方法CAPS的诊断标准于2003年由欧洲CAPS项目小组提
6、出，其中包含4条具体标准：(1)临床表现：累及3个及以上的器官、系统和/或组织(血管栓塞需具有影像学证据，肾脏受累要求肌酐上升50%、血压180/100 mmHg和/或尿蛋白0.5g/24 h)；(2)起病：各临床表现同时或于1周内相继出现；(3)病理：至少有1个器官或组织的小血管阻塞的组织病理学依据(要求病理诊断有血管栓塞的证据，偶尔可并发血管炎表现)；(4)实验室检查：抗磷脂抗体(LA和/或aCL和/或抗2GPI)阳性持续6周以上(若发病前未诊断APS，则要求aPL阳性不少于2次、持续时间不短于6周)。确诊的CAPS要求满足上述4点。可能的CAPS包括4种情况：(1)有上述4条表现，但只有
7、2个器官、系统和/或组织受累；(2)有上述4条表现，但患者发病早期即死亡、抗体阳性不足6周；(3)仅满足上述(1)(2)(4)；(4)仅满足上述(1)(3)(4)，第3个临床事件在使用抗凝药物的情况下在1周后、但1月内出现。本研究纳入的13例CAPS住院患者中，11例为确诊CAPS，2例为可能CAPS。本研究对患者的人口学数据、临床表现、实验室检查、治疗和结局进行统计与分析，并与国际CAPS队列进行比较。2、结果2.1基本资料研究共纳入2015年1月至2018年12月北京协和医院诊治的13例CAPS住院患者(表1)。13例患者CAPS发病平均年龄(33.813.0)岁；男性8例(62%)，女性
8、5例(38%)；其中7例(54%)患者APS的首发表现即为CAPS。本研究患者中原发APS 8例，占62%；5例继发APS患者中，3例(23%)继发于系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus， SLE)，2例(15%)继发于其他结缔组织病(connective tissue diseoise, CTD)。本组患者基本资料及诱发因素与国际CAPS Registry的对比见表2。表1北京协和医院13例CAPS患者的临床资料、治疗及结局PLT:血小板；HGB:血红蛋白；TMA:血栓性微血管病变；LA:狼疮抗凝物；aCL:抗心磷脂抗体；a2GPI:抗2糖蛋白抗体；CTX
9、:环磷酰胺；IVIG:静脉注射人免疫球蛋白；MMF:吗替麦考酚酯；SLE:系统性红斑狼疮; RTX:美罗华; CTD:结缔组织病2.2诱因13例患者均有一次CAPS发作。其中7例(54%)患者CAPS的诱发因素是感染，包括5例肺部感染、1例胆系感染和1例泌尿系感染；有3例患者由于停用华法令或INR不达标而诱发CAPS，占23%；有2例女性患者由妊娠诱发CAPS，占15%；另有1例患者在肠系膜上动脉切开取栓术后出现CAPS表现，占8%(表2)。表2北京协和医院CAPS患者与CAPS Registry基本资料、分类及诱发因素对比CAPS:灾难性抗磷脂综合征;APS:抗磷脂综合征;SLE:系统性红斑
10、狼疮2.3临床表现经典的APS以大、中血管血栓栓塞为主，而CAPS大血管病变少见、以微血管血栓栓塞为主，因广泛的微血栓栓塞事件导致急性多器官功能障碍。Cervera总结CAPS Registry 500例患者的受累系统：肾脏受累占73%，主要为肾功能衰竭，可伴蛋白尿、高血压、血尿；肺脏受累为60%，主要表现为急性呼吸窘迫综合征(ARDS),肺栓塞及弥漫性肺泡出血等；中枢神经系统受累56%，多表现为脑梗塞，也可表现为颅内静脉血栓、脑炎或癫痫；心脏受累为50%，可表现为心梗、心肌炎、心衰、Libman Sacks心内膜炎等；皮肤受累为47%，可有坏疽、溃疡、紫癜、网状青斑等；肝脏受累为39%，可有
11、肝酶升高、黄疸、肝脏肿大、肝衰等；外周血栓占37%，可出现动脉及静脉血栓；胃肠道受累占24%，可出现消化道出血、结肠炎等；脾脏(18%)及肾上腺(10%)均可出现梗死灶。此外，眼部受累可表现为前部缺血性视神经病(anterior ischemic optic neuropathy AION)及视神经炎，胆囊受累可出现胆囊梗死、无石性胆囊炎等。本研究主要对CAPS的受累系统进行统计。本组患者临床累及的系统主要是心脏(11例，85%)、肾脏(11例，85%)、神经系统(8例，62%)，其他受累器官包括皮肤(5例)、肺(5例)、眼(4例)、肝脏(3例)、外周血栓(3例)、胃肠道(2例)、胆囊(1例)
12、、脾(1例)和肾上腺(1例)。本组患者临床表现及检验结果与国际CAPS Registry的对比见表3。表3北京协和医院CAPS患者与CAPS Registry临床表现及检验结果对比CAPS:灾难性抗磷脂综合征;aCL:抗心膦脂抗体;a2GPI:抗2糖蛋白抗体2.4实验室检查贫血见于12例患者(92%)，血小板减低见于11例患者(85%)，5例患者出现了血栓性微血管病变(thrombotic microangiopathy, TMA; 38%)。抗磷脂抗体谱方面，狼疮抗凝物阳性者10例(77%)，抗心磷脂抗体阳性8例(62%)，抗2糖蛋白抗体阳性10例(77%)，三者均为阳性者6例(46%)。2
13、.5治疗大部分患者都接受了抗凝(11例，85%)和糖皮质激素治疗(12例，92%)，其中抗凝为低分子肝素或华法令，激素剂量为大剂量1 mg/(kgd)或冲击剂量(1 g/d3 d)。8例(62%)患者使用了丙种球蛋白(IVIG)，6例(46%)进行了血浆置换治疗。共10例(77%)患者采用了“激素+抗凝+血浆置换和/或IVIG”三联疗法，其中5例(38%)同时给予血浆置换和IVIG。免疫抑制剂方面，8例患者接受了环磷酰胺(CTX)，2例患者使用了吗替麦考酚酯(MMF)。另有2例难治性APS患者尝试了美罗华治疗。本院CAPS患者及国际CAPS Registry的治疗及结局对比见表4。表4北京协和
14、医院CAPS患者与CAPS Registry治疗及结局对比IVIG:静脉注射人免疫球蛋白2.6临床结局6例患者治疗无效死亡，其中4例接受了激素+抗凝+血浆置换和/或IVIG的标准治疗方案，另2例患者CAPS为首发表现，由于病情较重，尚未进行综合强化治疗即死亡。即便治疗已较为规范，这组CAPS患者的病死率仍高达46%，尤其是在感染诱发疾病活动组，病死率更高达57%(4/7)。图1对比了感染诱发组及非感染诱发组，可以看出感染诱发组患者的预后更差。6例死亡患者的生存时间均小于8周；7例存活患者平均随访26.1月，尚无死亡病例。图 1感染与非感染诱发CAPS活动患者的生存曲线3、讨论CAPS常在短期内
15、出现血管栓塞和多器官功能衰竭，因发病急、病情重、死亡率高、抗磷脂抗体阳性，故命名为CAPS。北京协和医院免疫内科2015年至2018年共收治13例CAPS患者，与欧洲CAPS Registry进行对比，可以看出两组患者的基本特征差异不大。均是以年轻患者为主，男女均有。原发APS占60%70%，继发APS中以SLE为主。CAPS的疾病活动多数存在诱因，超过50%的患者由感染诱发。CAPS患者的典型临床表现是在短期内出现多脏器功能衰竭，国内外数据并无不同。在CAPS Registry的500例CAPS患者临床表现分析中，常见受累器官为肾脏、肺、神经系统、心脏和皮肤，与本中心CAPS患者的受累脏器分
16、布基本一致。上述受累系统中，临床表现并非由于大血管栓塞事件所致，更多的是由于CAPS的微血栓形成和炎症反应导致器官功能衰竭。血栓性微血管病变(thrombotic microangiopathy，TMA)除了CAPS，也可见于血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)、溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)、HELLP综合征(hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelet syndrome)等，其临床表现相似，且感染可导致抗磷脂抗体一过性、低滴度升高，鉴别诊断困难。但抗磷脂抗体的持续、高滴度阳性对于CA
