医学专题β-受体阻滞剂在高血压中的定位赵晓华

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1、-block 在高血压治疗中的定位在高血压治疗中的定位乌鲁木齐市中医院赵晓华2015.8.2912021/7/20 星期二抗高血压一线药物抗高血压一线药物2013ESH/ESC JNC-8 噻嗪类利尿剂 CCBACEI 和ARB-block噻嗪类利尿剂 CCBACEI 和ARB-block22021/7/20 星期二-block的争论点的争论点Cochrane 的meta分析：在总死亡率和心血管事件方面可能劣于其他种类药物（但不是所有药物），尤其是卒中方面。Law的meta分析：在预防冠脉预后转归方面作用等同其他药物。对新近心肌梗死和心衰患者，预防心血管事件极为有效。32021/7/20 星期

2、二-block的应用顾虑的应用顾虑预防卒中效果略差副作用较多（哮喘、房室传导阻滞）逆转或延迟器官损害方面差于RAS或CCB （左室肥大、颈动脉内中膜增厚、主动脉僵硬和小动脉重塑）增加体重影响糖脂代谢42021/7/20 星期二 2006年英国指南明确提出阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。该指南推荐：在高血压患者的初始药物治疗中，对于55岁以上患者，首选钙通道阻断剂（CCB）或噻嗪类利尿剂治疗；而对于55岁以下患者，首选ACE抑制剂（ACEI）；如果单药治疗不满意，第二步应采用CCB+ACEI或利尿剂+ACEI治疗；第三步将ACEI、CCB和利尿剂三种药物联合使用；如果三药联合治疗仍

3、然不能控制，考虑采用第四步治疗，具体措施包括增加利尿剂剂量、换用其它利尿剂、阻滞剂或阻滞剂。52021/7/20 星期二二、关于阻滞剂用于治疗高血压的质疑然而，英国指南也同时指出，对于年轻高血压、存在ACEI/ARB应用的禁忌证、交感神经系统活性明显升高或怀孕的患者，应考虑使用阻滞剂。指南还指出，由于既往阻滞剂的绝大部分研究数据均来源于阿替洛尔，而其它阻滞剂治疗高血压的研究资料很少，所以将从阿替洛尔得到的结论推广至所有的阻滞剂，还存在着不确定性，因此，需要设计良好的应用其他阻滞剂治疗高血压的临床研究来更新目前的指南。62021/7/20 星期二-block在高血压治疗中的定位在高血压治疗中的定

4、位 交感神经过度激活与高血压 受体阻滞剂是高血压治疗一线用药 受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用 受体阻滞剂在高血压治疗的定位72021/7/20 星期二肾上腺髓质肾上腺髓质-肾上腺素肾上腺素交感神经末梢交感神经末梢-去甲肾上腺素去甲肾上腺素aa1a2132儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺交感神经介质及相应受体交感神经介质及相应受体82021/7/20 星期二肾上腺素能受体肾上腺素能受体 1 1:心脏心脏-产生变力性和变时性作用产生变力性和变时性作用2 2:支气管支气管.内脏血管床内脏血管床.子宫子宫.胰岛细胞胰岛细胞 周围血管壁周围血管壁 1

5、1:突触后和血管壁突触后和血管壁 1 1,产生血管收缩产生血管收缩2 2:突触前突触前 2 2受体受体 92021/7/20 星期二肾上腺素能受体亚型的分布与效应肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官器官主要受体主要受体生理学效应生理学效应心肌心肌 1 2刺激收缩，加快心率刺激收缩，加快心率支气管平滑肌支气管平滑肌 2支气管扩张支气管扩张血管平滑肌血管平滑肌 1血管收缩血管收缩 2血管收缩血管收缩 2血管扩张血管扩张 1血管扩张（冠状动脉）血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌生殖泌尿道平滑肌 1平滑肌收缩平滑肌收缩 2平滑肌松弛平滑肌松弛血小板血小板 2聚集聚集脂肪组织脂肪组织 2抑制脂肪分解抑制

6、脂肪分解 2 1刺激脂肪分解刺激脂肪分解102021/7/20 星期二肾上腺素能受体亚型的分布与效应肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官器官主要受体主要受体生理学效应生理学效应骨骼肌骨骼肌 2糖原分解糖原分解肝肝 1糖原分解糖原分解 2糖原分解，糖原生成糖原分解，糖原生成胰胰 2抑制胰岛素释放抑制胰岛素释放 2刺激胰岛素释放刺激胰岛素释放肾肾 1肾素释放肾素释放眼眼 2增加眼内压增加眼内压交感神经末稍交感神经末稍 2抑制去甲肾上腺素释放抑制去甲肾上腺素释放 1 2刺激去甲肾上腺素释放刺激去甲肾上腺素释放112021/7/20 星期二-阻滞剂：心血管领域重要的治疗药物阻滞剂：心血管领域重要的治疗药

7、物 -受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪 药物治疗学上重大进展 诺贝尔评奖委员会在授予James Black 爵 士1988年生理医学奖时评论：“自从 200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂 是药物防治心脏疾病的最伟大的突破”122021/7/20 星期二(Partial Agonist activity)-受体阻滞剂作用模式图受体阻滞剂作用模式图-受体接受刺激受体接受刺激-受体被阻断受体被阻断内在拟交感作用内在拟交感作用儿茶酚胺受体阻滞剂132021/7/20 星期二-受体阻滞剂的分类受体阻滞剂的分类 主要分三大类 -高度心脏选择性的高度心脏选择性的 1-受体阻滞剂受体阻滞剂 （metop

8、rolol atenolol bisoprolol）-非心脏选择性的非心脏选择性的 -受体阻滞剂受体阻滞剂 (propranolol sotalol)-兼有兼有-受体阻滞作用的受体阻滞作用的 -受体阻滞剂受体阻滞剂 (carvedilol labetalol)142021/7/20 星期二-受体阻滞剂的药理学差异受体阻滞剂的药理学差异 三种主要差异 -心脏选择性（心脏选择性（1）-脂溶性脂溶性 -内在拟交感活性（内在拟交感活性（ISA）这些差异可表达为死亡率的高低 -亲脂性亲脂性/心脏选择性心脏选择性/无无ISA 152021/7/20 星期二 1-阻滞剂的作用机制阻滞剂的作用机制降低交感神经

9、张力降低交感神经张力抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高降低心率降低心率（55 to 60 beats/minute)降低心肌收缩力降低心肌收缩力降低血压降低血压减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积抑制抑制RAS活性活性减少心律失常（包括复杂室性心律失常）减少心律失常（包括复杂室性心律失常）提高心室颤动阈值提高心室颤动阈值162021/7/20 星期二心理社会应激事件防御反应-猝死Wikstrand&Kendall.Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120.blad et al.J

10、ACC 1991;17:165A1.1.导致迷走抑制导致迷走抑制 (中枢神经系统中枢神经系统)2.2.增加交感张力增加交感张力 (心脏心脏)1 1 增加增加增加增加心血管疾病和猝死心血管疾病和猝死心血管疾病和猝死心血管疾病和猝死发生的危险性发生的危险性发生的危险性发生的危险性 降低心脏电稳定性降低心脏电稳定性 心率心率 收缩力收缩力 收缩压收缩压 缺血发生缺血发生172021/7/20 星期二心理社会应激心理社会应激 交感神经激活交感神经激活心理社会应激心理社会应激血压血压心率心率血流改变血流改变 内皮细胞损伤血小板活化，生长因子释放血管壁通透性增加胆固醇积聚增加内皮细胞损伤血小板活化(PDG

11、F)脂质运输平滑肌细胞和纤维组织增生胆固醇堆积泡沫细胞形成动脉粥样斑块发展加快动脉粥样硬化发展 182021/7/20 星期二SNASNA增强是高血压的始动增强是高血压的始动、维持因素维持因素AVP 血管收缩 心率加快负荷增强阻力增加 水钠渚留 ET肾素分泌肾素分泌ATIISNASNASNA192021/7/20 星期二高血压高血压交感神经系统交感神经系统肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统去甲肾上腺素肾上腺素血管紧张素 II窦房结、心肌收缩 12受体血管收缩 1受体、血管紧张素受体球旁细胞 1受体血管扩张2受体 心搏输出量心搏输出量 末梢血管阻力末梢血管阻力 交感神经系统和肾素血管紧张素系

12、统交感神经系统和肾素血管紧张素系统是调节血压的重要因素是调节血压的重要因素 202021/7/20 星期二Kaplan NM.Curr Opin Nephrol Hypertens.1994;3(6):627-8.血压血压血压血压=心排血量心排血量心排血量心排血量 x x 周围血管阻力周围血管阻力周围血管阻力周围血管阻力外源性钠摄入外源性钠摄入高血压高血压 =心排血量增加心排血量增加 和和/或或 周围血管阻力增加周围血管阻力增加 前负荷前负荷 体液容量体液容量肾脏：钠潴留肾脏：钠潴留遗传因素遗传因素 心肌收缩力心肌收缩力 心率心率血管收缩血管收缩肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮

13、系统交感神经系统交感神经系统交感神经过度激活与高血压的形成关系密切交感神经过度激活与高血压的形成关系密切交感神经系统交感神经系统212021/7/20 星期二交感神经激活促肾素释放 激活RAAS促抗利尿激素分泌导致水钠潴留外周血管阻力增加心排血量增加高血压1.肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识.中华心血管病杂志.2009;37(3):195-209.2.吴学思.心率在心血管疾病中的意义.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.222021/7/20 星期二交感神经活动心率/心输出量心脏做功左心室肥厚心律失常发生胰岛素抵抗血脂异常血小板活化 红细胞压积血管肥厚内皮功能障碍血

14、管重构动脉粥样硬化形成Na潴留肾血管收缩RAAS激活朱大年.生理学.人民卫生出版社.2001交感神经过度激活对各系统的影响交感神经过度激活对各系统的影响 232021/7/20 星期二交感神经的激活是高血压持续和发展的独立因素1.张江蓉,等.交感神经与高血压关系的研究现状.中国心血管杂志.1999;4(3):181-183.2.吴学思.心率在心血管疾病中的意义.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.交感神经激活刺激细胞和血管平滑肌生长，加快心血管结构改变增加心肌耗氧量及外周血管阻力改变血液动力学，加速动脉粥样硬化各种靶器官损伤发生高血压242021/7/20 星期二主要特征：心率

15、主要特征：心率 心率的变化更易观测和察心率的变化更易观测和察觉，因此被视为评价交感觉，因此被视为评价交感神经活性的神经活性的“窗口窗口”.1.吴学思.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.2.中国高血压防治指南修订委员会.中华高血压杂志.2011;19(8):701-43.3.范晓霞,等.心血管病学进展.2011;32(2):257-9.4.崔斌昌,等.中国医学创新.2009;6(33):46-7.发汗障碍4瞳孔散大、视物模糊4牙龈增生2脚踝水肿2心率加快1呼吸增快3头痛、头晕4交感激活状态下的高血压交感激活状态下的高血压患者患者252021/7/20 星期二心率心率80次次/分

16、是高血压患者的相关危险因素分是高血压患者的相关危险因素 一项大型回顾性队列分析研究，包括了60343例伴或不伴心血管危险因素的高血压患者，评估各种危险因素与高血压患者远期预后的相关性，该研究结果显示，心率大于80次/分时高血压患者远期预后的相关危险因素。心率心率80次次/分分吸烟吸烟体重指数体重指数28kg/m2总胆固醇总胆固醇2.5g/L糖尿病糖尿病高血压高血压高血压高血压危险因素危险因素危险因素危险因素4.Hypertension.2001;37:1256-1261.262021/7/20 星期二-block在高血压治疗中的定位在高血压治疗中的定位 交感神经过度激活与高血压 受体阻滞剂在高血压治疗的一线地位 受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用 受体阻滞剂在高血压治疗的定位272021/7/20 星期二-受体阻滞剂的可能降压机制受体阻滞剂的可能降压机制 减慢心率+降低心肌收缩力降低心输出量 中枢神经系统作用减少交感输出 抑制肾素释放减少血管紧张素 阻滞突触前膜上-受体减少NA的释放 重建压力感受器的敏感性 减少静脉回流和血浆容量 外周血管阻力的适应性降低 改善血管顺应性 减弱运动或应