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1、PPIPPI的药理学基础的药理学基础1主要内容lPPI作用机理研究和进展l影响PPI作用的因素lPPI临床应用中的几个问题l小结25min10 hrParietal cellsPPI在体内的分布酸积聚3静止期与分泌期壁细胞的超微结构(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)静止期静止期分泌期分泌期(1)(1)(1)(1)细胞内分泌小管；细胞内分泌小管；细胞内分泌小管；细胞内分泌小管；(2)(2)(2)(2)小管泡系统；小管泡系统；小管泡系统；小管泡系统；(3)(3)(3)(3)高尔基复合体；高尔基复合体；高尔基复合体；高尔基复合体；(4)(4)(4)(4)粗面内质网；粗面内质网；粗面内质
2、网；粗面内质网；(5)(5)(5)(5)线粒体；线粒体；线粒体；线粒体；(6)(6)(6)(6)微绒毛微绒毛微绒毛微绒毛4PPI的作用模式图5PPI为何对胞浆内的静止泵无作用6PPI的作用过程的作用过程酸积聚和酸活化酸积聚和酸活化l l 这两个过程都需在酸性环境（这两个过程都需在酸性环境（H+）中完成）中完成l l 这两个过程都与这两个过程都与PPI内在特性内在特性-pKa密切相关密切相关Sachs G,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl.2),28.7l l PPI的pKa包括pKa1和pKa2，pKa1决定第一次质子化（嘧啶环）,导致PPI
3、在壁细胞的积聚;pKa2则决定第二次质子化（苯并咪唑）,导致壁细胞中PPI酸活化的速率。当前PPI最大活化速率总体依赖第二次质子化，即pKa2。Sachs G,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl.2),28.8不同PPI间的pKaSachs G,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl.2),28.9PPI 酸活化过快（pKa2值大），会快速与位于质子泵内腔前庭的cys813 结合发挥作用，而阻止了PPI进一步与位于ATPase深部的cys822位进行结合。还原性物质如：谷胱甘肽可以逆转cys813的
4、结合，而难以对发挥cys822作用。Sachs G,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl.2),28.10不同PPI对质子泵作用位点的比较与与Cys 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，但但cys822 是抑制质子泵的不可逆位点是抑制质子泵的不可逆位点可逆可逆不可逆不可逆11PPI作用消退的三种机制作用消退的三种机制n n机制1：胞浆内的静止泵补充进入分泌膜n n机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离n n机制3：重新合成新的质子泵半寿期54hCys 822难以解离 3天达最
5、大效应12质子泵的循环再生过程13PPI作用的靶位n n器官水平：胃n n细胞水平：壁细胞n n亚细胞水平：分泌小管n n分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）n n分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822)14PPIPPI与与H H2 2RARA的区别的区别15H2RA的浓度效应时间三维图1602040608001002003004000.51.0time(h)inhibitionconcentration(ng/ml)口服Losec后的浓度效应时间三维图17 PPI H2RA不可逆性抑制不可逆性抑制PPPP与活性与活性PPPP接触的机会接触的机会一定一定浓度浓度的持续的持续时间时
6、间竞争性拮抗竞争性拮抗H H2 2受体受体在受体处与在受体处与HisHis的浓度比的浓度比浓度浓度作用方式作用方式决定因素决定因素效应依赖于效应依赖于AUC(Area Under Curve)=浓度 时间与药物PP的接触机率呈正比18PPIPPI用药无耐受现象用药无耐受现象Merki HS et al.Gastroenterology 1994;106:60-64.Median Time(%)pH4P3 12h以上/天n n十二指溃疡 pH3 18h以上/天n n反流性食管炎 pH4 18h以上/天n n根除幽门螺杆菌 pH5 18h以上/天n n上消化道出血 pH6 20h以上/天23小时小
7、时胃内胃内 pH 4持续时间持续时间2468101214161820220204060801008周后患者的治愈率周后患者的治愈率%Bell NJ,et al.Gut 1992;33:118-24.反流性食管炎愈合和胃内反流性食管炎愈合和胃内pH 4持续时间的关系持续时间的关系24影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间抑酸持续时间25影响PPI作用的因素26代谢药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合)27药剂学过程(稳定性/崩解/释放)造成药物之间疗效差异的原因
8、药动学过程(ADME）治疗学过程(修复/愈合)药效学过程(结合/抑酸)同一PPI间差异不同PPI间差异PPI与H2RA间差异抑酸药与其他药物类型间差异28n nPPIs总体理化性质不稳定uu对光、热、湿敏感有效期n n稳定性受环境pH影响uu在碱性环境中相对稳定uu在酸性环境中活化并迅速降解药剂学因素 29PPIs于40oC和相对湿度75的环境中6个月后微粒外观TheTheOriginalOriginalDavidson,et al.Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22:1173-85.Anders K,et al.Internati
9、onal Pharmacy Journal 1996;10:210-3.30口服制剂的胃不溶性是关键口服制剂的胃不溶性是关键n n只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发挥抑酸作用n n所有口服PPI均为肠溶包衣制剂31不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度-pH-pH曲线曲线pH值值(g.mlg.ml-1-1)奥奥奥奥美美美美拉拉拉拉唑唑唑唑累累累累积积积积溶溶溶溶出出出出浓浓浓浓度度度度中国药学杂志 2003；38：360-363.pH值值P0.01losec32PPI不同pKa的影响33Kromer W,et al.Pharmacology 1998;56:57-7
10、0.雷贝拉唑雷贝拉唑奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑pH 1.2pH 5.11.32.824.67.22829084050100150200250300起效时间起效时间(分钟分钟)质子泵抑制剂:不同pH值活化时间34CYP2C19遗传多态性的影响35质子泵抑制剂(PPI)的代谢CYP3ACYP2C19PPI无活性代谢物36CYP2C19CYP2C19酶活性的基因量效关系酶活性的基因量效关系CYP2C19酶活性受一对等位基因调控突变纯合子(mut/mut)杂合子(wt/mut)野生型纯合子(wt/wt)PanLanRabEsoOmpPanLanRabEso4142Meta-ana
11、lysis of PPIs(on EE healing at 8w)LansoprazoleLansoprazolepooledpooledRabeprazoleRabeprazolepooledpooledPantoprazolePantoprazolepooledpooled0.0.8080 0.0.9090 1.0 1.1.0 1.1010 1.1.2020Favors omeprazole Favors omeprazole relative relative Favors other PPI/IPPI Favors other PPI/IPPIriskriskEdwards et.a
12、l Aliment Pharmacol Ther 2001;15:17291736.4 44 44 4EsomeprazoleEsomeprazolepooledpooled4 443PPI作用的优化作用的优化n n目标：延长单次给药的抑酸持续时间n n途径：降低PPI代谢对CYP2C19的依赖性44埃索美拉唑代谢的立体构象选择性(Stereoselective)代谢物砜5-羟基5-氧-去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-OMP 2%埃索美拉唑细胞色素P450细胞色素P450bel,et al.2000.=14.6CL*int tot=42.5CL*int tot
13、*(ml/min)/mg protein45耐信口服吸收后的血浆浓度时间曲线耐信口服吸收后的血浆浓度时间曲线平均血浆浓度平均血浆浓度(nmol/L)05000100015002000250030003500400012345678Omeprazole20 mg once dailyEsomeprazole20 mg once dailyEsomeprazole40 mg once dailyTime after dose(hours)Lind T,et al.Aliment Pharmacol Ther 2000;14:861-867.More than 500%More than 500%o
14、f omeprazole 20 mgof omeprazole 20 mg180%of180%ofomeprazole 20 mgomeprazole 20 mgSteady StateSteady StateDayDay 5 546Andersson,et al Gastroenterology 2000;118:A1210.020406080100对对5-肽胃泌素肽胃泌素刺激酸分泌的刺激酸分泌的抑制率抑制率(%)健康志愿者p=0.01埃索美拉唑埃索美拉唑 20 mg 奥美拉唑奥美拉唑 20 mg稳态稳态第第 7天天健康志愿者中奥美拉唑和埃索美拉唑抑酸效应的变异47埃索美拉唑的优势埃索美拉唑
15、的优势较低的“首过代谢”较低的总体内在清除率较高而持久的作用部位浓度与PP更稳固的结合n n更佳的抑酸作用与疗效更佳的抑酸作用与疗效bel et al 2000;Andersson,Bredberg et al 2000;Andersson,Rhss et al 2000;Hassan-Alin et al 2000;Lind,Rydberg et al 2000较小的个体间变异48PPI的临床用药问题49PPI可否与抗酸药同服?50服用抗酸药一小时以上再服PPI,不影响后者的生物利用度。Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991;16:315.51有些GERD有吞
16、咽困难，各种PPI可否制成混悬液饮服?Losec 和耐信 MUPS片剂与胶囊可以饮服。而Pant和 Rab等单一肠溶制剂不可裂解用药。52Single Unit System 片剂 (潘妥拉唑、雷贝拉唑)535455两种静脉制剂可以互换使用吗?n n洛赛克水溶性差、性质不稳定洛赛克水溶性差、性质不稳定uu对策对策：改变溶液：改变溶液pHpH、加入稳定剂；、加入稳定剂；uu酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；uu碱性溶液碱性溶液:水溶性好，稳定性可适应临床应用；水溶性好，稳定性可适应临床应用；n n推注制剂推注制剂(水针水针):):专用溶剂，专用溶剂，pH9.0pH9.0，尽早使用，尽早使用;n n输注制剂输注制剂(粉针粉针):5%GS):5%GS或或NS 100 ml,pH10,NS 100 ml,pH10,数小时数小时;n n不宜相互替代：不宜相互替代：uu水针过度稀释水针过度稀释pHpH近中性近中性,降解降解;uu粉针快速推注粉针快速推注pH 11,pH 11,静脉炎。静脉炎。56埃索美拉唑总比奥美拉唑作用更强吗?多数(80%以上)情
