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1、低分子肝素在产科相关疾病中的应用低分子肝素在产科相关疾病中的应用南方医科大学南方医院妇产科南方医科大学南方医院妇产科王志坚王志坚 教授教授2主要内容：主要内容：1 1、抗凝治疗的适应症、抗凝治疗的适应症2 2、抗凝治疗药物的种类、抗凝治疗药物的种类3 3、抗凝治疗的监测、抗凝治疗的监测4 4、妊娠期和产褥期抗凝治疗的安全性、妊娠期和产褥期抗凝治疗的安全性5 5、抗凝治疗在产科疾病中的具体应用、抗凝治疗在产科疾病中的具体应用产科抗凝治疗产科抗凝治疗3正常妊娠妇女血液循环正常妊娠妇女血液循环凝血因子凝血因子、血小板无血小板无变化变化凝血因子凝血因子、PTPT、APTTAPTT轻度缩短轻度缩短纤维蛋
2、白纤维蛋白原增加原增加50%50%红细胞沉红细胞沉降率增快降率增快纤维蛋白纤维蛋白溶解时间溶解时间明显延长明显延长血液处于高凝状态，具血栓形成倾向血液处于高凝状态，具血栓形成倾向妊娠期血液高凝妊娠期血液高凝- -生理性因素生理性因素妊娠期血液高凝妊娠期血液高凝- -病理性因素病理性因素因子因子LeidenLeiden（FVLFVL）突变）突变凝血酶原凝血酶原G20210AG20210A突变突变遗传性抗凝血酶缺乏症遗传性抗凝血酶缺乏症遗传性蛋白遗传性蛋白C C或或S S缺乏症缺乏症异常纤维蛋白原血症异常纤维蛋白原血症高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症病理性：高血压、糖尿病、肾病病理性：高血压、
3、糖尿病、肾病产科高危：子痫前期、子痫、妊产科高危：子痫前期、子痫、妊娠剧吐、羊水过少、娠剧吐、羊水过少、FGRFGR免疫性：抗磷脂综合征、免疫性：抗磷脂综合征、SLESLE医源性：医源性：OHSSOHSS、IVF-ETIVF-ET等等遗传性因素遗传性因素获得性因素获得性因素Williams Obstetics.23 rd ed.New York;McGraw-Hill 2010Williams Obstetics.23 rd ed.New York;McGraw-Hill 20102022/5/23。产科高凝可能引起产科高凝可能引起6产科领域的抗凝治疗应用越来产科领域的抗凝治疗应用越来越受到重
4、视越受到重视. .产科抗凝治疗已受到重视产科抗凝治疗已受到重视20042004年美国妇产科学会将抗凝治年美国妇产科学会将抗凝治疗作为重点提出疗作为重点提出我国我国“十五十五”攻关课题之一就是攻关课题之一就是抗凝治疗在妊娠期高血压疾病的抗凝治疗在妊娠期高血压疾病的前瞻性、对照性研究。前瞻性、对照性研究。7一、产科抗凝治疗的适应症一、产科抗凝治疗的适应症1 1、遗传性血栓形成高危因素者（、遗传性血栓形成高危因素者（血浆血浆C C蛋蛋白白S S蛋白及抗凝血酶蛋白及抗凝血酶蛋白缺乏、蛋白缺乏、FVLFVL变异等变异等) )2 2、有血栓栓塞病史者、有血栓栓塞病史者3 3、妊娠合并心脏病患者、妊娠合并心
5、脏病患者( (如心脏换瓣术后、如心脏换瓣术后、风湿性心脏病、二尖瓣病变伴心房颤动者等风湿性心脏病、二尖瓣病变伴心房颤动者等) )非产科类非产科类8抗凝治疗的适应症抗凝治疗的适应症1 1、产科合并症或并发症、产科合并症或并发症：（如妊娠期高血压疾病、：（如妊娠期高血压疾病、妊娠合并子宫肌瘤红色变性、妊娠期胎盘功能低下、妊娠合并子宫肌瘤红色变性、妊娠期胎盘功能低下、FGRFGR、ICPICP、妊娠期脂肪肝、妊娠合并、妊娠期脂肪肝、妊娠合并SLESLE等）等）2 2、不良妊娠史、凝血检查异常者、不良妊娠史、凝血检查异常者3 3、剖宫产术后静脉栓塞症者、剖宫产术后静脉栓塞症者4 4、产科、产科DICD
6、IC抢救抢救（如胎盘早剥、羊水栓塞、重症肝炎）（如胎盘早剥、羊水栓塞、重症肝炎）5 5、其他：如、其他：如OHSSOHSS等等产科类产科类9（二）肝素（二）肝素分子量分子量 FDAFDA认证认证抗凝机制抗凝机制优缺点优缺点普通肝素普通肝素（unfractionated unfractionated heparinheparin，UFHUFH）1056ku1056kuC C类药类药对凝血酶和凝血活对凝血酶和凝血活性因子性因子XaXa有抑制作有抑制作用用缺：缺：剂量较难掌握，剂量较难掌握，过量可引起自发性出过量可引起自发性出血；血；长期应用可发长期应用可发生骨质疏松和脱发皮生骨质疏松和脱发皮疹、药
7、热等疹、药热等低分子肝素低分子肝素 （lowmolecular lowmolecular weight heparinweight heparin，LMWHLMWH）310 ku310 kuB B类药类药通过戊糖序列与抗通过戊糖序列与抗凝血酶结合，激活凝血酶结合，激活抗凝血酶而产生抗抗凝血酶而产生抗凝作用凝作用优：优：不通过胎盘，不通过胎盘，目前没有胎儿致畸和目前没有胎儿致畸和出血风险的证据出血风险的证据无无需药物监测，半衰期需药物监测，半衰期长，无出血副反应，长，无出血副反应，口服易吸收等口服易吸收等第九版美国胸科医师协会制定的溶栓与抗栓指南建议第九版美国胸科医师协会制定的溶栓与抗栓指南建议
8、(ACCP9)(ACCP9)妊娠妊娠期，推荐期，推荐LMWHLMWH而非而非UFHUFH预防和治疗预防和治疗VTEVTE10妊娠期常用抗凝剂的特点对比妊娠期常用抗凝剂的特点对比Kopp SL，Horlocker TTAnticoagulation in pregnancy and neuraxial blocksAnesthesiol Clin，2008，26：I-22C CC C11肝素治疗的监测肝素治疗的监测 肝素：肝素：APTT APTT （主要反映内源性凝血途径）。为正常值的（主要反映内源性凝血途径）。为正常值的1.52.01.52.0倍；倍；凝血酶原活动度（凝血酶原活动度（PTAPT
9、A）在）在35%50%35%50%之间；之间；LMWHLMWH：应使：应使D-D-二聚体（二聚体（D-DD-D）水平维持于）水平维持于0.30.5 0.30.5 mg/Lmg/L之间，当之间，当D-DD-D低于低于0.3mg/L0.3mg/L即停药；即停药；监测内容：监测内容：12抗凝治疗的监测抗凝治疗的监测最初治疗阶段（每日或隔日监测最初治疗阶段（每日或隔日监测1 1次）次）规律治疗阶段（每周监测规律治疗阶段（每周监测1 1次）次）稳定维持阶段（每稳定维持阶段（每2424周监测周监测1 1次）次）监测最长间歇（每监测最长间歇（每3 3月监测月监测1 1次）次）监测周期监测周期13肝素抗凝治疗
10、的监测肝素抗凝治疗的监测APTTAPTT超过正常值的超过正常值的2.52.5倍或倍或PTA25PTA60PTA60抗凝过度抗凝过度注意有无出血倾向，如鼻衄、牙龈出血、尿血，腹内注意有无出血倾向，如鼻衄、牙龈出血、尿血，腹内出血表现为腹痛，颅内出血表现为昏迷等。如有出血出血表现为腹痛，颅内出血表现为昏迷等。如有出血征象，即使凝血参数在适当范围，也提示抗凝过度。征象，即使凝血参数在适当范围，也提示抗凝过度。注意注意! !14肝素并发症肝素并发症肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症出血出血骨折骨折15症状常于应用肝素症状常于应用肝素5d5d后出现，迟发性血小板减少是其首要表现，局后出现，迟发
11、性血小板减少是其首要表现，局部皮损表现为痛性红斑或皮肤坏死，严重者将并发急性全身性反应。部皮损表现为痛性红斑或皮肤坏死，严重者将并发急性全身性反应。在肝素治疗过程中经常监测血小板计数是最重要的预防措施，若在肝素治疗过程中经常监测血小板计数是最重要的预防措施，若PLTPLT5011）单单一一VTEVTE病病史史（不不伴伴家家族族史史或或易易栓症）栓症）易栓症易栓症+ +无无VTEVTE史史内科合并症内科合并症( (如如：心心肺肺疾疾病病、SLESLE、肿肿瘤瘤、炎炎症症性性疾疾病病、肾肾病病综综合合症症、镰镰状状细细胞性贫血、吸毒者胞性贫血、吸毒者) )外科手术外科手术( (如：阑尾切除术如：阑
12、尾切除术) )33535岁岁肥胖（肥胖（BMI30kg/mBMI30kg/m2 2）产次产次3 3吸烟吸烟总静脉曲张总静脉曲张当前的系统性感染当前的系统性感染制制动动( (如如：截截瘫瘫、耻耻骨骨联联合合功功能能障碍）障碍）长途旅行长途旅行子痫前期子痫前期脱水脱水/ /剧吐剧吐/OHSS/OHSS多胎妊娠或者辅助生殖治疗多胎妊娠或者辅助生殖治疗33个危险因素个危险因素住院患者，住院患者，2 2个危险因素个危险因素中危中危考虑产前预防性应用考虑产前预防性应用LMWHLMWH寻寻找找可可信信任任的的妊妊娠娠期期血血栓栓专专家家/ /团队的建议团队的建议高危高危需要产前预防性应用需要产前预防性应用L
13、MWHLMWH求求助助于于可可信信任任的的妊妊娠娠期期血血栓栓专专家家/ /团队的建议团队的建议-RCOG(Green-top 37a)在预约就诊时评估，如果入院则重新评估在预约就诊时评估，如果入院则重新评估ACCP9ACCP9既往既往VTEVTE史史+ +需要产前需要产前LMWHLMWH的患者的患者急诊剖宫产急诊剖宫产无症状的易栓症（遗传性或获得性）无症状的易栓症（遗传性或获得性）BMI40kg/mBMI40kg/m2 2住院时间延长住院时间延长合并症合并症( (如如：心心肺肺疾疾病病、SLESLE、肿肿瘤瘤、炎炎症症性性疾疾病病、肾肾病病综综合合症症、镰镰状状细细胞胞性性贫贫血血、吸毒者吸
14、毒者) )23535岁岁肥胖（肥胖（BMI30kg/mBMI30kg/m2 2）产次产次3 3吸烟吸烟选择性剖宫产选择性剖宫产产褥期的任何外科手术产褥期的任何外科手术总静脉曲张总静脉曲张当前的系统性感染当前的系统性感染制制动动( (如如：截截瘫瘫、耻耻骨骨联联合合功功能能障障碍碍）长途旅行长途旅行子痫前期子痫前期中位产钳术中位产钳术滞产（滞产（2424小时）小时）产后出血产后出血1L1L或输血或输血22个危险因素个危险因素中危中危产后至少产后至少7 7天预防性天预防性LMWHLMWH注注意意：如如危危险险因因素素持持续续存存在在或或33个个，考考虑虑延延长长LMWHLMWH的的血血栓栓预预防防
15、治治疗。疗。高危高危产后至少产后至少6 6周预防性周预防性LMWHLMWH产科血栓预防产科血栓预防- -产后评估和管理产后评估和管理-RCOG(Green-top 37a)在产房评估在产房评估ACCP9ACCP92022/5/23ACCP9ACCP9遗传性血液高凝妊娠女性的遗传性血液高凝妊娠女性的VTEVTE预防预防FVLFVL或凝血酶或凝血酶20210A20210A突变，有突变，有VTEVTE家族史，无个人史，产前和产后均家族史，无个人史，产前和产后均需使用预防剂量或中等剂量需使用预防剂量或中等剂量LMWHLMWH，目标，目标INR2.03.0INR2.03.0 （2B2B级）级）FVLFV
16、L或凝血酶或凝血酶20210A20210A突变，无突变，无VTEVTE家族史和个人史，产前临床警惕，家族史和个人史，产前临床警惕，产后采用预防剂量或中等剂量产后采用预防剂量或中等剂量LMWHLMWH治疗，目标治疗，目标INR2.03.0INR2.03.0 （2B2B级）级）有其他血栓形成倾向，有有其他血栓形成倾向，有VTEVTE家族史，无个人史，产前临床警惕，家族史，无个人史，产前临床警惕，产后用预防剂量或者中等剂量产后用预防剂量或者中等剂量LMWHLMWH；非蛋白；非蛋白C C或或S S缺乏者，采用肝素缺乏者，采用肝素治疗，目标治疗，目标INR2.03.0(2CINR2.03.0(2C级）级）有其他血栓形成倾向，无有其他血栓形成倾向，无VTEVTE个人和家族史，推荐产前及产后的临个人和家族史，推荐产前及产后的临床警惕而非药物预防（床警惕而非药物预防（2C2C级）级）低分子肝素的剂量分类低分子肝素的剂量分类预防性预防性LMWHLMWH：达肝素：达肝素5000U5000U皮下注射皮下注射,q24h,q24h；亭扎肝素；亭扎肝素4500U4500U皮下注射皮下注射,q24h,q24h；依诺
