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1、ABioCellABioCell第三章第三章 肿瘤致病因素肿瘤致病因素致癌物致癌物(carcinogen)： 凡能诱发肿瘤发生的因素（因子）。凡能诱发肿瘤发生的因素（因子）。化学致癌物化学致癌物(chemical carcinogen)： 凡能引起人和动物肿瘤形成的化学物质凡能引起人和动物肿瘤形成的化学物质第一节、化学致癌第一节、化学致癌ABioCellABioCell一、化学因素与人类肿瘤关系的历史一、化学因素与人类肿瘤关系的历史1775年，年，Percivall Pott发现童年时当过烟囱清扫工发现童年时当过烟囱清扫工的男童患阴囊癌的比例较高的男童患阴囊癌的比例较高1875年，年，Volk
2、man和和Bell观察到长期与石蜡油和焦油观察到长期与石蜡油和焦油接触的工人易患皮肤癌接触的工人易患皮肤癌1895年，德国年，德国Rehn报道燃料工人接触苯胺易发生泌报道燃料工人接触苯胺易发生泌尿道膀胱肿瘤尿道膀胱肿瘤1915年，年，Yamagiwa和和 Ichikawa反复用煤焦油涂擦兔反复用煤焦油涂擦兔耳成功诱发皮肤鳞状细胞癌。耳成功诱发皮肤鳞状细胞癌。Kennaway分离出焦油沥青中的二甲基苯蒽、苯并芘、分离出焦油沥青中的二甲基苯蒽、苯并芘、二苯并蒽等，证实其为引起动物肿瘤的化学物质二苯并蒽等，证实其为引起动物肿瘤的化学物质-建立建立了煤焦油的动物诱癌模型了煤焦油的动物诱癌模型Cook等
3、科学家进一步证明多种化学致癌物与动物肿等科学家进一步证明多种化学致癌物与动物肿瘤的关系瘤的关系ABioCellABioCellThe ames test for mutagenicity 二、化学致癌物的检测方法二、化学致癌物的检测方法动物试验：活体致瘤实验动物试验：活体致瘤实验细胞培养：细胞转化研究细胞培养：细胞转化研究微生物试验：致突变检测微生物试验：致突变检测ABioCellABioCell三、化学致癌物的分类三、化学致癌物的分类1、根据化学致癌物的作用方式、根据化学致癌物的作用方式(1)、直接致癌物、直接致癌物(direct carcinogen):进入机体后与机进入机体后与机体细胞直
4、接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的体细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学物质。化学物质。(2)、间接致癌物、间接致癌物(indirect carcinogen):进入机体后需进入机体后需经体内代谢活化，转变成化学性质活跃的物质，方有经体内代谢活化，转变成化学性质活跃的物质，方有致癌作用的化学致癌物。致癌作用的化学致癌物。(3)、促癌物、促癌物/肿瘤促进剂肿瘤促进剂(tumor promoting agent)：单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物诱单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤的形成。发肿瘤的形成。ABioCellABioCell2、根据化学致癌物
5、与、根据化学致癌物与 人类肿瘤的关系人类肿瘤的关系 肯定致癌物肯定致癌物(defined carcinogen)：经流行病学调：经流行病学调查确定并且临床医师和科学工作者都承认，对人和动查确定并且临床医师和科学工作者都承认，对人和动物有致癌作用，其致癌作用有剂量反应关系的化学致物有致癌作用，其致癌作用有剂量反应关系的化学致癌物。癌物。 可疑致癌物可疑致癌物(suspected carcinogen)：具有体外转：具有体外转化能力，而且接触时间与发癌率相关，动物致癌结果化能力，而且接触时间与发癌率相关，动物致癌结果阳性，但结果不恒定，缺乏流行病学的证据。阳性，但结果不恒定，缺乏流行病学的证据。
6、潜在致癌物潜在致癌物(potential carcinogen)：在动物试验：在动物试验中可获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对中可获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人有致癌性。人有致癌性。ABioCellABioCell3、环境因素分类、环境因素分类IARC自自1969年成立致癌性评价工作组年成立致癌性评价工作组对人类有致癌性对人类有致癌性(I类类)对人类很可能有致癌性对人类很可能有致癌性(IIA类类)对人类可能有致癌性对人类可能有致癌性(IIB)对人类可能没有致癌性对人类可能没有致癌性(III类类)对人类无致癌性对人类无致癌性(IV)ABioCellABioCellABioC
7、ellABioCell四、化学致癌机理四、化学致癌机理1、化学致癌物的代谢活化间接致癌物、化学致癌物的代谢活化间接致癌物前致癌物前致癌物(precarcinogen):未经代谢活化的、不活泼的间未经代谢活化的、不活泼的间接致癌物。接致癌物。近致癌物近致癌物(proximate carcinogen)：经体内代谢转变为化经体内代谢转变为化学性质活泼、寿命极短的致癌物。学性质活泼、寿命极短的致癌物。终致癌物终致癌物(ultimate carcinogen)：进一步转变为带正电荷进一步转变为带正电荷的亲电的亲电子物子物质。质。ABioCellABioCell细胞色素细胞色素P450依赖性酶（依赖性酶
8、（cytochrome P450-dependent enzymes，CYP）作用机理：通过对致癌物的环氧化、羟化、脱烷基作用机理：通过对致癌物的环氧化、羟化、脱烷基化、氧化还原结合以及水解，从而使致癌物活化或化、氧化还原结合以及水解，从而使致癌物活化或代谢成水解产物排出体外。代谢成水解产物排出体外。 对化学致癌物的代谢具双重性。对化学致癌物的代谢具双重性。细胞色素细胞色素P450基因多态性与肿瘤关系的研究已逐步基因多态性与肿瘤关系的研究已逐步成为肿瘤流行病学研究的热点。成为肿瘤流行病学研究的热点。ABioCellABioCell2、DNA加合物的形成加合物的形成造成造成DNA损伤损伤影响影响
9、DNA复制与转录复制与转录与特定的基因转变有关癌基因和抑癌基因与特定的基因转变有关癌基因和抑癌基因ABioCellABioCell五、化学致癌的特点五、化学致癌的特点剂效关系剂效关系潜伏期潜伏期协同性和累积性协同性和累积性多阶段性：与遗传事件的关系多阶段性：与遗传事件的关系不可逆性：致突变效应，发生机会。不可逆性：致突变效应，发生机会。可垂直传播：生殖细胞的特征可垂直传播：生殖细胞的特征受宿主因素影响受宿主因素影响ABioCellABioCell六、常见化学致癌物六、常见化学致癌物1、多环芳烃类（、多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons, PAH）： 碳水
10、化合物在高温（碳水化合物在高温（600-1000）缺氧条件下，）缺氧条件下，不完全氧化而成，不溶于水，需在体内代谢活化后不完全氧化而成，不溶于水，需在体内代谢活化后才有致癌性。才有致癌性。（1）、基本结构：分苯环类和杂环类，以含）、基本结构：分苯环类和杂环类，以含4-5个环个环者致癌性最强。者致癌性最强。致癌力的最低要求：致癌力的最低要求：母本为菲环结构，母本为菲环结构，额外的稠环，额外的稠环， 在额外的稠环或峡部有一个甲基取代基。在额外的稠环或峡部有一个甲基取代基。ABioCellABioCellABioCellABioCell（2）致癌机理：）致癌机理： ABioCellABioCell2
11、、芳香胺类、芳香胺类（aromatic amines）和和偶氮染料（偶氮染料（azodyes）含苯环和氮原子的化学含苯环和氮原子的化学致癌物，主要是染料合致癌物，主要是染料合成和药物化工原料成和药物化工原料（1）、基本结构：）、基本结构： 芳香胺芳香胺 芳香酰胺芳香酰胺ABioCellABioCell（2）、致癌机理：）、致癌机理：ABioCellABioCell3、亚硝基化合物、亚硝基化合物（N-nitroso compounds, NOC）具有具有R-N(NO)-R结构的一类化合物结构的一类化合物（1）、基本结构：）、基本结构：亚硝胺亚硝胺, 亚硝酰胺亚硝酰胺, 亚硝基氨基酸亚硝基氨基酸A
12、BioCellABioCell（2）、致癌机理：）、致癌机理：ABioCellABioCell4、烷化剂类、烷化剂类（alkylating agents）一类具有烷化作用的有机分子一类具有烷化作用的有机分子（1）、基本结构）、基本结构（2）、致癌机理：直接致癌物）、致癌机理：直接致癌物ABioCellABioCell第二节、致瘤病毒第二节、致瘤病毒 1908，Ellermann及及Bang无细胞滤液证实病毒与恶性无细胞滤液证实病毒与恶性肿瘤有病因学上的关系。肿瘤有病因学上的关系。 1911，Rous用滤液成功诱发鸡的白血病和肉瘤。用滤液成功诱发鸡的白血病和肉瘤。 1933，Shope将病毒所致
13、的野兔乳头状瘤进行皮下移将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植试验植试验,发生浸润性鳞癌。发生浸润性鳞癌。 1934，Lucke观察到冻干的无细胞提取物可传播蛙肾观察到冻干的无细胞提取物可传播蛙肾癌。癌。 1936，Bittner含致瘤病毒的乳汁可将鼠的乳腺癌传给含致瘤病毒的乳汁可将鼠的乳腺癌传给子代。子代。 50年代发现鼠白血病是由病毒引起的。年代发现鼠白血病是由病毒引起的。 60年代在显微镜下证实了这种病毒的形态。年代在显微镜下证实了这种病毒的形态。 1962，Burkitt发现病毒可引起淋巴瘤。发现病毒可引起淋巴瘤。 1964，Epstein和和 Barr 在在Burkitt淋巴瘤的细胞培
14、养液淋巴瘤的细胞培养液中发现该病毒，命名为中发现该病毒，命名为EB病毒。病毒。ABioCellABioCell致瘤病毒分类（致瘤病毒分类（RNA&DNA病毒）病毒）ABioCellABioCell与人类肿瘤相关的致瘤病毒与人类肿瘤相关的致瘤病毒ABioCellABioCellABioCellABioCellHuman papillomavirus一、致瘤性一、致瘤性DNA病毒病毒多瘤病毒科多瘤病毒科乳头状瘤病毒科乳头状瘤病毒科腺病毒科腺病毒科疱疹病毒科疱疹病毒科乙型肝炎样病毒乙型肝炎样病毒（一）（一）DNA肿瘤病毒的分类肿瘤病毒的分类ABioCellABioCell1、 多瘤病毒多瘤病毒SV4
15、0病毒两种肿瘤抗原病毒两种肿瘤抗原(Tummor antT抗原抗原)其分子其分子是分别为是分别为94kd(大大T抗原抗原)和和17kd(小小t抗原抗原)。T抗原与诱发癌主细胞有关，抗原与诱发癌主细胞有关，T抗原为细胞转化的启抗原为细胞转化的启动所必须动所必须,具有转化细胞功能，转化细胞表型的维持必具有转化细胞功能，转化细胞表型的维持必需有大需有大T抗原的持续性表达。抗原的持续性表达。t抗原对于细胞的转化不是必需的，但可起加强作用。抗原对于细胞的转化不是必需的，但可起加强作用。大大T抗原大部分存在于转化细胞的核内，与抗原大部分存在于转化细胞的核内，与Rb&p53相互作用。相互作用。ABioCel
16、lABioCellSome strains cause benign lesions of the epidermis and other epithelia, while others cause malignancies, particular of the cervix, the penis, the anogenital region, and likely also of the epidermis and squamous epithelia of the head and neck. The differences between the strains can be traced to differences in the potency of their encoded E6 and E7 proteins. The most prevalent oncogenic strain is HPV16. Many women and men are infected by HPV, but only some develop cancers. This is partly
