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1、药品生产管理新版培训详解演示文稿药品生产管理新版培训详解演示文稿第一页，共七十九页。（优选）药品生产管理新版培训（优选）药品生产管理新版培训第二页，共七十九页。2010-042010-043 3二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（一）工艺规程的文件化要求：（一）工艺规程的文件化要求：v1每种药品的每个生产批量均应当有经企每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。包装形式均应当有各自的包装操作要求。v2工艺规程的制定应当以注册批准的工艺工艺规程的制定应当以注册
2、批准的工艺为依据。为依据。第三页，共七十九页。2010-042010-044 4二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（一）工艺规程的文件化要求：（一）工艺规程的文件化要求：v3工艺规程不得任意更改。如需要更改，工艺规程不得任意更改。如需要更改，应按制定的书面规程修订、审核和批准。应按制定的书面规程修订、审核和批准。v4制剂的工艺规程的内容应包括三个部分制剂的工艺规程的内容应包括三个部分的文件内容：的文件内容： 生产处方生产处方 生产操作要求生产操作要求 包装操作要求包装操作要求第四页，共七十九页。2010-042010-045 5二、二、工艺规程和批生产记录
3、、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（二）批生产记录、批包装记录的文件化要（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：求：v1原版空白的批生产记录应当经生产管理原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。能发放一份原版空白批生产记录的复制件。第五页，共七十九页。2010-042010-046 6二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生
4、产记录、批包装记录（二）批生产记录、批包装记录的文件化要（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：求：v2批生产记录应当依据现行批准的工艺规批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。产品的名称、规格和批号。第六页，共七十九页。2010-042010-047 7二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（三）从风险原则出发，确定检查关键点（三）从风险原则出发，确定检查关键点v1确定检查关键点的基本思路：确定检
5、查关键点的基本思路：第七页，共七十九页。2010-042010-048 8二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（三）从风险原则出发，确定检查关键点（三）从风险原则出发，确定检查关键点v2制剂产品的质量属性举例制剂产品的质量属性举例第八页，共七十九页。2010-042010-04片剂成品的属性检验是否关键控制方式鉴别所有鉴别测试关键质量体系外观物理测试关键过程控制物料控制颜色厚度完整性硬度脆碎度药片完整性、硬度、厚度测试对产品质量很关键，对安全和有效不关键工艺过程脆碎度含量和含量均匀度片重差异关键工艺过程和原料药含量均匀度纯度有机杂质关键原料药溶出度释放度崩解
6、时限关键原料药溶出度微生物限度微生物总量关键工艺过程、物料和环境控制菌生产性能（混合流动性和压片粘冲）压片过程中的物料流动性关键原料药和工艺片重差异药片表面缺陷（麻片）第九页，共七十九页。2010-042010-041010二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（三）从风险原则出发，确定检查关键点（三）从风险原则出发，确定检查关键点v寻找生产企业需要控制的关键工艺步骤，寻找生产企业需要控制的关键工艺步骤，针对关键工艺步骤展开检查。针对关键工艺步骤展开检查。第十页，共七十九页。关注关键属性的风险管理方法关注关键属性的风险管理方法工序操作工序操作制粒干燥混合压片配
7、制分散度崩解度硬度含量含均降解稳定性外观鉴别水份微生物控制策略控制策略处方和工艺处方和工艺已有知识已有知识EFPIA PAT TG, 2006质量属性量属性2010-042010-04第十一页，共七十九页。考虑患者风险考虑患者风险工序操作工序操作EFPIA PAT TG, 2006工序操作工序操作 / 质量属性质量属性 配制配制（原料药性质（原料药性质) 制粒制粒 干燥干燥 混合混合(硬脂酸镁）硬脂酸镁） 压片压片 包装包装 分散度 API 粒径粒径 动力消耗动力消耗 已有已有知识知识 非质量关键因素非质量关键因素 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 崩解度 API粒径粒径 水量及
8、吸湿率水量及吸湿率 已有已有知识知识 非质量关键因素非质量关键因素 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 硬度 已有知识已有知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 非质量关键因素非质量关键因素 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 含量 已有知识已有知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 红外测定红外测定 已有已有知识知识 含均 已有知识已有知识 动力消耗动力消耗 非质量关键因素非质量关键因素非质量关键因素非质量关键因素 红外测定红外测定 已有已有知识知识 降解 已有已有知识知识 水量及吸湿率水量及吸湿率 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识
9、 已有已有知识知识 已有已有知识知识 稳定性 已有已有知识知识 已有已有知识知识 控制水分含量控制水分含量 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 外观 已有已有知识知识 已有已有知识知识 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 鉴别 原料药红外检测原料药红外检测 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 水份 已有已有知识知识 已有已有知识知识 控制水分控制水分t 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 微生物 起始物料标准起始物料标准 所用纯化水 已有已有知识
10、知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 1 低处方和工艺控制策略质量属性量属性2010-042010-04第十二页，共七十九页。二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（四）检查过程应注重科学性（四）检查过程应注重科学性v工艺控制及采取的各种措施，注重科学性工艺控制及采取的各种措施，注重科学性v确保工艺稳定，降低各种风险确保工艺稳定，降低各种风险 -控制控制 -抑制抑制 -减少减少 -消除消除2010-042010-04第十三页，共七十九页。2010-042010-041414三、三、生产和包装操作生产和包装操作v1. 审查工艺流程图与关键控
11、制点审查工艺流程图与关键控制点 -典型的固体制剂生产流程图典型的固体制剂生产流程图散剂粉碎过筛混合（造粒）压片胶囊剂颗粒剂药物包衣第十四页，共七十九页。2010-042010-041515三、三、生产和包装操作生产和包装操作v1. 审查工艺流程图与关键控制点审查工艺流程图与关键控制点 -典型的固体制剂质量控制要点典型的固体制剂质量控制要点口服固体制口服固体制剂质剂质量控制要点量控制要点第十五页，共七十九页。2010-042010-04工序质量控制点质量控制项目频次粉碎原辅料异物每批粉碎过筛细度、异物每批配料投料品种、数量1次/班制粒颗粒粘合剂浓度、温度1次/班（批）筛网含量、水分干燥烘箱温度、
12、时间、清洁度随时/班沸腾床温度、滤袋完好、清洁度随时/班压片药片平均片重定时/班片重差异3-4次/班硬度、崩解时限、脆碎度1次以上/班外观随时/班含量、含量均匀度、溶出度每批灌装硬胶囊温度、湿度随时/班装量差异3-4次/班崩解时限1次以上/班外观随时/班含量、均匀度每批包衣包衣外观随时/班崩解时限定时/班内包在包装品装量、密封性、标签随时/班？第十六页，共七十九页。2010-042010-041717三、三、生产和包装操作生产和包装操作2. 关注生产和包装操作过程的科学性关注生产和包装操作过程的科学性 -举例：中间控制检查的取样举例：中间控制检查的取样 -压片机压片过程中进行中间控制的取样压片
13、机压片过程中进行中间控制的取样 -密封性试验样品的取样密封性试验样品的取样 -举例：包衣片，每批包三锅举例：包衣片，每批包三锅 -含量均匀度一致的标准：含量均匀度一致的标准：3 ，1.5？第十七页，共七十九页。2010-042010-041818三、三、生产和包装操作生产和包装操作v3. 包装期间，产品的中间控制检查应当至包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：少包括下述内容：（一）包装外观；（一）包装外观；（二）包装是否完整；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正
14、常。（五）在线监控装置的功能是否正常。v4. 样品从包装生产线取走后不应当再返还，样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。以防止产品混淆或污染。第十八页，共七十九页。三、三、生产和包装操作生产和包装操作v5. 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。行调查，未得出结论前，成品不得放行。 -黑龙江哈尔滨医大药业有限公司黑龙江哈尔滨医大药业有限公司20090901批亚批亚砷酸氯化钠注射液砷酸氯化钠注射液2010-042010-04
15、第十九页，共七十九页。四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v污染的分类：污染的分类： -物理的物理的 -化学的化学的 -生物或微生物的生物或微生物的 -对环境和人员的对环境和人员的vGMP中列举了多种防止污染和交叉污染的措施：中列举了多种防止污染和交叉污染的措施： 2010-042010-04第二十页，共七十九页。第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（二）采用阶段性生产方式；（三）设
16、置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应
