最新脓毒症免疫抑制诊治专家共识（全文）脓毒症（Sepsis ）是宿主对感染反响失调所致危及生命的器官功能障碍 在脓毒症的发生开展过程中，始终存在着同时导致炎症反响亢进和免疫功 能抑制的双重因素然而，长期以来人们对于严重损伤造成机体免疫功能 紊乱确实切机制及其在脓毒症中的作用认识缺乏，临床上缺乏切实有效的 免疫监测和调理措施本共识通过临床研究证据，从天然免疫和获得性免 疫两个方面阐述了脓毒症免疫障碍机制、监测以及免疫增强的药物治疗, 旨在帮助临床医生更深入地认识脓毒症诱导的免疫抑制1脓毒症免疫调控障碍机制天然免疫反响1.1.1 中性粒细胞：脓毒病症态下中性粒细胞迁移能力减弱，导致细菌清除率下降，感染部位 的损伤程度得不到有效缓解，从而加速了脓毒症病程的开展[1 , 2]o中性 粒细胞作为重要的天然免疫效应细胞，其募集和迁移功能障碍严重影响脓 毒症的结局1.1.2 巨噬细胞（M①）:文中已提及，细胞因子分泌水平监测是反映T细胞功能的重要指标之一2.2.13 T细胞分化功能：脓毒病症态下Th细胞分化会向Th2型明显极化，导致Thl/Th2比例失调, 且平衡失调的严重程度与疾病预后相关［28］。
同时，Thl7细胞在免疫反 应中扮演着重要角色，可分泌IL-17. IL-6. IL-23等细胞因子；而Treg 可促进T细胞的凋亡，发挥免疫抑制作用，使机体防止不必要的炎性损伤 ［29］ o Treg通常是通过流式细胞仪分析CD4+CD25 + FOXP3+或 CD4+CD25 + 127—细胞来进行监测在典型脓毒症病程中,Thl7/Treg 比例往往呈现先高后低的变化过程而Treg异常升高同时伴随Thl7/Treg 比例倒置，提示免疫抑制的发生［30］脓毒性休克患者中存在免疫麻痹现 象，表现为单核细胞HLA-DR表达减弱和Treg增多，在死亡患者中表现 尤为显著［31］2.2.2 B细胞功能监测：Ig含量可用来评估B细胞免疫状态，采用蛋白分析仪测定血清IgG、IgA、IgM含量可直接反映B细胞功能据报道，脓毒症患者中IgG缺乏的低球蛋白血症发生率高达70% ,但与临床预后之间没有明确联系［32］新近 一项临床随机对照试验（RCT ）说明,脓毒症患者初始IgG水平降低与患 者能否存活没有明确关联性；相反，IgG水平最高的患者甚至有病死率更 高的倾向［33］对此，有学者提出单一抗体成分对于脓毒症患者预后的预 测价值不如多种抗体成分的总和，血清IgGl、IgM、IgA联合应用对于脓 毒症预后具有较好的预测价值［34］。
共识4:推荐淋巴细胞计数作为脓毒症患者获得性免疫功能障碍的快速筛 查指标；通过检测T淋巴细胞计数、分化、增殖和分泌功能来监测脓毒症 患者T淋巴细胞功能；通过血清Ig定量来监测B淋巴细胞功能3免疫增强治疗增强天然免疫的药物3.1.1 IFN-y :IFN-y是Thl细胞的标志性细胞因子，可以提高巨噬细胞的吞噬杀菌功能, 增强机体对病原菌的清除能力，它还可以通过上调病原模式识别受体表达 促进抗原呈递细胞呈递抗原信息1997年，Docke等［10］首先在脓毒症 患者体内验证IFN,的作用该研究纳入了 9例低表达mHLA-DR的脓毒 症患者，结果说明,IFN-y治疗能明显上调mHLA-DR的表达，增加单核 细胞分泌TNF-a的能力，并有助于清除致病菌大样本的临床研究〔NCT 03332225 ,重症感染和脓毒症患者免疫功能障碍的验证和恢复试验 (PROVIDE )〕将进一步证实IFN-y在治疗脓毒症中的疗效但考虑到IFN-Y本身就是一种促炎细胞因子，其临床平安性需要特别关注3.1.2 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF ):GM-CSF是一种对髓系干细胞到成熟粒细胞等多种免疫细胞增殖和分化 均有刺激作用的生长因子。
脓毒病症态下，GM-CSF可通过增强中性粒细 胞和单核/巨噬细胞的吞噬杀菌能力改善免疫功能2002年，Presneill 等［35］在GM-CSF治疗伴有呼吸功能障碍脓毒症患者的口期临床研究中 发现：静脉注射小剂量GM-CSF ( 3 Mg kg-l d-1)有利于改善脓毒症患 者的氧合指数，但并不能改善患者30 d生存率以及受损的器官功能2006 年，Orozco等［36］开展了一项随机、双盲、抚慰剂对照的临床研究，使 用GM-CSF ( 3 pg-kg-l d-1)治疗非外伤性腹腔感染的脓毒症患者结 果提示，GM-CSF可以缩短抗菌药物的使用时间和住院时间，减少感染相 关并发症，但不能降低脓毒症患者的院内病死率2009年，Meisel等［4］ 使用GM-CSF ( 4 pg-kg-1-d-l)进行了一项在设计上有特色的随机、双 盲、对照临床研究：①患者选择有标准：通过连续2 d mHLA-DR<8 000 结合分子/细胞挑选存在免疫抑制的脓毒症患者；②免疫治疗有目标：首次 采用mHLA-DR>1500结合分子/细胞作为治疗的目标，而不是简单地 采用一个固定的治疗疗程该研究设计也为以后脓毒症免疫抑制的治疗提 供了一个思路：选择合适的患者进行目标化治疗。
结果说明，所有受试者 mHLA-DR表达均明显增加，而对照组患者仅有15.8%升高；同时， GM-CSF治疗组呼吸机使用时间、住院时间和入住ICU时间也明显缩短2011年，Bo等［37］进行了一项荟萃分析，共纳入2 380例使用粒细胞集 落刺激因子（G-CSF ）或GM-CSF治疗的脓毒症患者，因为纳入研究的样 本量均较小，入组患者的异质性很大，结果提示，使用G-CSF或GM-CSF 治疗不能改善脓毒症患者预后进一步亚组分析发现，使用GM-CSF治疗 有利于致病菌的清除2018年,Pinder等［38］临床观察显示：GM-CSF 组（3 pg kg-l d-1，连续4 d ） 10例患者中性粒细胞的吞噬功能均提高 50%以上，而对照组16例患者仅有7例（44% ）到达同样的水平，该研 究初步证明了 GM-CSF有利于改善中性粒细胞吞噬功能因此，目前的资 料说明，GM-CSF治疗有可能提高脓毒症患者天然免疫细胞的吞噬能力, 减少继发感染的发生为了验证这个设想，一项使用GM-CSF治疗脓毒症 免疫抑制患者的大样本、多中心、随机、双盲、抚慰剂对照的临床试验〔NCT 02361528 , GM-CSF降低ICU获得性感染试验（GRID ）］已经启动，该 研究将以28 d或ICU获得性感染发生率作为主要终点事件。
钟南山院士 团队［39］开展了一项人重组粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF ）治疗新型冠 状病毒肺炎（COVID-19 ）患者的开放标签、多中心、随机对照临床试验 该研究选择肺炎伴有淋巴细胞计数减少（4 0.8X109/L ）但无合并症的 COVID-19患者作为研究对象，随机将COVID-19患者分为rhG-CSF+标 准治疗组和标准治疗组（每组100例）,rhG-CSF组患者需要连续3 d接 受5 pg/kg的rhG-CSF皮下注射主要研究终点是随机后的21d内7 类疾病严重程度评分降低1分所需的时间结果说明，两组间在7类疾病 严重程度评分改善时间方面差异无统计学意义（P=0.06 X进一步亚组分 析发现，对于外周血淋巴细胞计数W0.4X109/L的患者，rhG-CSF治疗组7类疾病严重程度评分降低1分所需的时间更短在预后分析上,rhG-CSF 组患者进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS )、脓毒症、休克的比例更少, 21 d死亡风险更低该研究提示rhG-CSF治疗可能会降低C0VID-19伴 淋巴细胞计数减少但无合并症患者开展为重症和死亡的风险共识5 :以WBC或mHLA-DR为导向的G-CSF/GM-CSF治疗可能改善 脓毒症患者的预后，但剂量和疗程还需进一步证实。
3.2 提高获得性免疫的药物白细胞介素-7 (IL-7 ):IL-7可以通过促进淋巴细胞增殖，抑制其凋亡，从而增加淋巴细胞的数量 近期，采用IL-7治疗脓毒症患者疗效的前瞻性、随机、双盲、对照的n期 临床试验已经完成［40］该研究共纳入了 27例伴有严重淋巴细胞减少的 脓毒性休克患者,主要目的是确定重组人IL-7 ( CYT 107 )提高淋巴细胞 增殖的能力及其平安性结果说明，接受CYT 107治疗并不会引起过度的 炎症反响或加重器官功能障碍同时，接受CYT 107治疗后,脓毒症患者 绝对淋巴细胞计数ALC以及CD4+ T和CD8+ T细胞计数均明显增加， 并且T细胞保持着较好的活化能力因此，IL-7治疗有利于脓毒症患者淋 巴细胞计数的增加，但是否能够逆转脓毒症导致的器官功能损害和降低病 死率还需要田期临床研究进一步证实3.2.1 Ig : ig是B细胞分泌的一种天然蛋白，它可以用于中和体内毒素，还能介导巨 噬细胞的吞噬功能因此，补充ig可能有利于改善脓毒症患者预后基于 评分的IgG治疗脓毒症试验（SBITS ）研究［41］ （ n = 624 ）和IgG治疗心 脏手术后严重全身炎症反响综合征（SIRS ）试验（ESSICS ）研究［42］ （ n 二 218 ）是目前研究静脉注射免疫球蛋白（IVIg ）治疗脓毒症样本量最多 的两项RCT研究。
在SBITS研究中，IVIg组患者（321/624 ）在入组时 即刻给予0.6 g/kg的IgG输注，第1天再次给予0.3 g/kg的IgG结果 说明，两组患者28 d病死率差异无统计学意义在ESSICS观察中，共纳 入了 218例伴严重炎症反响的心脏外科术后患者该研究使用0.1%的白 蛋白作为对照,IVIg治疗组患者那么给予同等体积的10% IgG最终结果显 示，两组患者28 d病死率差异无统计学意义（31.5%比39.1% \这两项 大型RCT研究一致认为,IVIg并不能降低脓毒症患者病死率随后Jizuka 等［43］设计了一项大样本回顾性配对研究，再次证明使用IVIg治疗不能改 善脓毒症患者预后IgG治疗软组织坏死感染试验（INSTINCT ）研究［44］ 在皮肤软组织感染患者中同样发现IVIg （25 g/d，持续3 d ）并不能降低 患者180 d病死率Nakamura等［45］进行的小样本观察显示，与IVIg 连续治疗3 d （ 5 g/d ）相比，首日单次输注IVIg （15 g/d ）可缩短入住 ICU时间Hentrich等［46］使用富含IgM和IgA的免疫球蛋白复合制剂 （IVIg MA ）治疗化疗后伴粒细胞减少的脓毒症患者，结果同样证实Ig并不能改善受试者预后。
2013年,Cochrane数据库报道了 IVIg治疗脓毒症研究的荟萃分析［47］在10项单纯使用IVIg治疗的研究中(n = 1430),IVIg组患者28 ~ 180 d病死率为29.6% ,抚慰剂组为36.5%〔相对危险度(RR ) = 0.81,95% 可信区间(95%CI)为0.70 ~ 0.93］在7项使用富含IgM的免疫球蛋白 复合制剂(IVIg M )的研究中共纳入528例患者，结果显示IVIgM组28 ~ 60 d 病死率为 24.7% ,抚慰剂组为 37.5% ( RR = 0.66,95%CI 为 0.51 ~ 0.85 \分析这些研究的偏倚和异质性发现，关于IVIg和IVIgM的荟萃分 析结果均存在中到高等的偏倚风险近期，Laupland等［48］对于IVIg治 疗脓毒症患者的高质量研究进行荟萃分析证实，IVIg并不能改善脓毒症患 者的预后〔优势比(OR ) =0.96 , 95%CI为0.71~1.30),这一结果与 Cochrane数据库的结论不能完全匹配因此，从目前的多项研究来看, 当剔除高偏倚风险的小样本观察后，IVIg治疗作用就不再能显现出来近 期，Welte等［49］使用富含IgG、IgM和IgA的多种免疫球蛋白制剂(Trimodu。