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1、第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学第一节 肿瘤概述第二节 肿瘤的发病因素肿瘤的发病因素第三节第三节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤第四节第四节 癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）第四节第四节 抑癌基因抑癌基因第五节第五节 肿瘤发生的一般机制肿瘤发生的一般机制 关于肿瘤，早在中国的殷朝甲骨文即有关于肿瘤，早在中国的殷朝甲骨文即有“瘤瘤”字出现，字出现，黄帝内经黄帝内经这一书中即有不少肿瘤疾病的记载这一书中即有不少肿瘤疾病的记载，如，如“乳岩乳岩”等。而等。而“癌癌”字的最早出现是在中国宋代东字的最早出现是在中国宋代东轩居士的轩居士的 卫济室书卫济室书这一部论著中。这一部论著中。
2、 在西方国家在西方国家cancercancer这单词的出现较这单词的出现较medicinemedicine为早为早， cancercancer这单词的来源是源于这单词的来源是源于crabcrab（蟹）。蟹）。 癌癌第十章 肿瘤遗传学第一节 肿瘤概述20012001年前五位主要疾病死亡专率年前五位主要疾病死亡专率我国的我国的“ “癌情癌情” ”肿瘤死亡占死亡总人数的肿瘤死亡占死亡总人数的% %癌症发病和死亡全世界全世界中国中国年死亡年死亡700700万万130130万万年发病年发病10001000万万160160万万现有病例现有病例14001400万万200200万万不同癌症的分布不同癌症的分布
3、肺癌肺癌美国美国110/10110/10万万印度印度5.8/105.8/10万万结肠癌结肠癌美国美国34/1034/10万万印度印度1.8/101.8/10万万前列腺癌前列腺癌美国美国91/1091/10万万中国中国1.3/101.3/10万万肝癌肝癌中国中国34/1034/10万万加拿大加拿大1/101/10万万宫颈癌宫颈癌巴西巴西83/1083/10万万以色列以色列3/103/10万万中国常见癌瘤分布中国常见癌瘤分布乳腺癌乳腺癌散发分布散发分布鼻咽癌鼻咽癌广东、广西、湖南、福建、江西广东、广西、湖南、福建、江西食管癌食管癌河南、河北、山西河南、河北、山西胃胃 癌癌西北及沿海各省（甘肃、青海
4、、宁夏、江西北及沿海各省（甘肃、青海、宁夏、江苏、苏、 浙江等）浙江等）肝肝 癌癌东南沿海（上海、广西、福建、江苏、广东南沿海（上海、广西、福建、江苏、广东）东）肺肺 癌癌京、沪、津、辽宁、吉林、河北等京、沪、津、辽宁、吉林、河北等宫颈癌宫颈癌山西、内蒙、陕西、湖北、江西等山西、内蒙、陕西、湖北、江西等大肠癌大肠癌浙江和长江下游浙江和长江下游我国癌症死亡谱（我国癌症死亡谱（1990-19921990-1992）城市城市农村农村顺序顺序部位部位顺序顺序部位部位1 1肺癌肺癌1 1胃癌胃癌2 2肝癌肝癌2 2肝癌肝癌3 3胃癌胃癌3 3食管癌食管癌4 4食管癌食管癌4 4肺癌肺癌5 5结直肠肛管癌
5、结直肠肛管癌5 5结直肠肛管癌结直肠肛管癌6 6白血病白血病6 6白血病白血病7 7女性乳癌女性乳癌7 7宫颈癌宫颈癌8 8鼻咽癌鼻咽癌8 8鼻咽癌鼻咽癌9 9宫颈癌宫颈癌9 9女性乳癌女性乳癌1010膀胱癌膀胱癌1010膀胱癌膀胱癌流行病学流行病学人群分布人群分布性别：男女性别：男女, ,但乳腺癌、胆囊癌却相反但乳腺癌、胆囊癌却相反职业：扫烟囱工人职业：扫烟囱工人阴囊癌阴囊癌(Pott,1775(Pott,1775年年 苯胺染料工人苯胺染料工人膀胱癌膀胱癌(Rehn,1895(Rehn,1895年年) )种族：鼻咽癌种族：鼻咽癌 广东人广东人 皮肤癌皮肤癌 白种人白种人 口腔癌口腔癌 印度人
6、印度人 胃胃 癌癌 日本人日本人肿肿 瘤瘤肿瘤：细胞增值与凋亡失控，扩张性增生 形成的新生物。肿瘤的生物学特征1.失去了对终止细胞增值信号和细胞分化 信号的反应无限增殖2.逃避了细胞凋亡和衰老细胞永生3.失去了细胞的区域性限制侵袭和转移4.自主的血管生成能力保证了肿瘤的营养 分分 类类良性肿瘤（良性肿瘤（benign tumorbenign tumor）a) a) 细胞被周围正常组织所局限，常有一层纤维结缔细胞被周围正常组织所局限，常有一层纤维结缔组织组织 包围；包围；b) b) 生长缓慢，呈膨胀性，对周围组织不具侵袭破坏生长缓慢，呈膨胀性，对周围组织不具侵袭破坏性性, , 不发生远处转移不发
7、生远处转移 恶性肿瘤恶性肿瘤(malignant tumor-Cancer)(malignant tumor-Cancer)a a） 细胞呈侵润性生长，周围无结缔组织包围；细胞呈侵润性生长，周围无结缔组织包围；b b） 生长速度快，侵袭和破坏周围正常组织生长速度快，侵袭和破坏周围正常组织, ,向远处向远处转移转移 和播散和播散; ;c) c) 形成继发性肿瘤。形成继发性肿瘤。区别点：侵润与转移区别点：侵润与转移肝肝癌癌并并腹腹水水第二节第二节 肿瘤的发病因素肿瘤的发病因素第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学一、环境因素一、环境因素1. 1. 物理因素：射线、机械刺激、热刺激物理因素：射线、机械刺
8、激、热刺激2. 2. 化学因素：无机物、有机物化学因素：无机物、有机物3. 3. 生物因素：病毒、寄生虫生物因素：病毒、寄生虫第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学直接致癌物 烷化剂、亚硝酰胺类间接致癌物促 癌 物 糖精多环芳烃类 烤制、熏制鱼类亚硝胺类 油煎食品，酸菜二、遗传因素二、遗传因素 家族聚集性家族聚集性 癌家族：表现为显性遗传方式、腺癌较多、早发多发。癌家族：表现为显性遗传方式、腺癌较多、早发多发。 家族性癌家族性癌第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学LynchLynch癌家族综合征、癌家族综合征、 Li-Li-FraumeniFraumeni综合征综合征2. 2. 遗传性遗传性 单基因
9、遗传：视网膜母细胞瘤单基因遗传：视网膜母细胞瘤 癌前病变：家族性遗传性结肠息肉癌前病变：家族性遗传性结肠息肉 多基因遗传：肺癌多基因遗传：肺癌 遗传易患性：染色体不稳定综合征遗传易患性：染色体不稳定综合征着色性干皮病着色性干皮病第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学 山西省阳泉市部分人口食管癌流行病学调查山西省阳泉市部分人口食管癌流行病学调查1/101/10人口调查，人口调查，1313万人（万人（228228个食管癌家系及对照）。个食管癌家系及对照）。 结果：结果：ECEC一级亲属发病率：一级亲属发病率：3.89%3.89%；遗传度；遗传度52.6%52.6% EC EC二级亲属发病率：二级亲属发
10、病率：1.10%1.10%；遗传度；遗传度31.2%31.2% 对照一般人群：对照一般人群： 0.60%0.60%。 结论：遗传因素在阳泉食管癌发病中起到非常重结论：遗传因素在阳泉食管癌发病中起到非常重要的要的 作用。作用。第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学一、染色体脆性部位与肿瘤一、染色体脆性部位与肿瘤 脆性部位：脆性部位：染色体上的某一点在一定条件下，易于发染色体上的某一点在一定条件下，易于发 生变化而形成裂隙或断裂。生变化而形成裂隙或断裂。第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学第三节第三节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤罕见型脆性部位罕见型脆性部位 5- 5-嗅脱氧尿苷（嗅脱氧尿苷（10q
11、2510q25） 远霉素敏感脆性部位远霉素敏感脆性部位 （16q22 16q22 、17p1217p12） 叶酸敏感的脆性部位叶酸敏感的脆性部位第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学普通型脆性部位普通型脆性部位 部位有部位有7171个个脆性部位与恶性肿瘤的关系脆性部位与恶性肿瘤的关系 罕见型脆性部位的表达为染色体重排的基础罕见型脆性部位的表达为染色体重排的基础 恶性淋巴瘤的脆性部位恶性淋巴瘤的脆性部位 12q13, t 12q13, t（1212；1414）（）（q13;q32)q13;q32) 普通型脆性部位为恶性肿瘤的癌基因的部位普通型脆性部位为恶性肿瘤的癌基因的部位 WilmsWilms瘤是
12、瘤是del(11)(p13p14)del(11)(p13p14)第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学二、染色体不稳定综合征与肿瘤二、染色体不稳定综合征与肿瘤 染色体不稳定染色体不稳定：一些疾病或综合征由于其：一些疾病或综合征由于其DNADNA修复修复 缺陷而染色体不稳定，易发生断缺陷而染色体不稳定，易发生断 裂或重排。裂或重排。 身体矮小，面部出现红斑身体矮小，面部出现红斑皮疹红斑呈蝴蝶状，致病基因皮疹红斑呈蝴蝶状，致病基因BLMBLM位于位于15q26.115q26.1。BloomBloom综合征（综合征（BS)BS)第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学FanconiFanconi贫血（贫血（F
13、A)FA) 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传。全血细胞减少，白血。全血细胞减少，白血病发生率高病发生率高2020倍。常伴倍。常伴发侏儒，小眼球，心、发侏儒，小眼球，心、肾畸形等。一些肾畸形等。一些FAFA患者患者在粘膜与皮肤交界处（在粘膜与皮肤交界处（口唇，肛门和阴唇）可口唇，肛门和阴唇）可发生鳞状上皮癌。缺少发生鳞状上皮癌。缺少核酸外切酶，非同源染核酸外切酶，非同源染色体之间常交联、易位色体之间常交联、易位。致病基因定位于。致病基因定位于20q1320q13。第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学 常染色体隐性遗传病，常染色体隐性遗传病，1 1岁起进行岁起进行性小脑共济失调。性小脑共济失调。4-
14、64-6岁时，眼、面部岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤样毛、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤样毛细血管扩张。常伴发白血病，特别是细血管扩张。常伴发白血病，特别是T T淋巴细胞白血病和乳腺癌。染色体自淋巴细胞白血病和乳腺癌。染色体自发断裂率增高。发断裂率增高。14q1214q12为断裂热点，所为断裂热点，所以形成的淋巴细胞白血病常有以形成的淋巴细胞白血病常有14q+14q+的的易位。易位。毛细血管扩张性共济失调症（毛细血管扩张性共济失调症（AT)AT)着色性干皮病（着色性干皮病（XP)XP)第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学 常染色体隐性遗传病。皮肤对常染色体隐性遗传病。皮肤对紫外线非常敏感
15、，日光照射后可发紫外线非常敏感，日光照射后可发生色素沉着，红斑等病变，可恶变生色素沉着，红斑等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。缺少核酸酶，移。缺少核酸酶， DNADNA的切除修复的切除修复系统有缺陷，不能切除紫外线诱发系统有缺陷，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突变率增的嘧啶二聚体，因而导致突变率增高。高。1. 1. 肿瘤染色体数目异常肿瘤染色体数目异常2. 2. 肿瘤染色体结构异常肿瘤染色体结构异常 标记染色体标记染色体：结构异常的染色体。：结构异常的染色体。 第十章第十章 肿瘤遗
16、传学肿瘤遗传学三、染色体异常与肿瘤三、染色体异常与肿瘤慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（CMLCML） PhPh染色体染色体 t t（9 9；2222）（）（q34q34；q11q11） 第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤 t t（8 8；1414）（）（q24q24；q32q32）第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学 双微体（双微体（DMDM） 扩增的扩增的DNADNA脱离染脱离染色体、分散、成双的染色色体、分散、成双的染色质小体质小体 肿瘤细胞中基因肿瘤细胞中基因扩增的主要细胞遗传学标扩增的主要细胞遗传学标记记第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学第十章第十章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学 同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆经分裂、增殖而成的克隆 同一突变细胞同一突变细胞 但由于各种因素影响，但由于各种因素影响，克隆克隆癌细胞核型有不同变化。癌细胞核型有不同变化。 克隆演化（克隆演化（clone evolution)clone evolution) 主导克
