人类基因组拷贝数变异与复杂疾病.

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1、 生物信息学研究进展生物信息学研究进展拷贝数变异(CNVs) 安妮-琼斯是美国一位长有大胡子的女子，她是巴尔努穆杂技团的亮点人物。 成年之后，她成为美国最著名的“胡须女子”，并作为杂技团“畸形人”的代言人。她曾在俄罗斯进行巡回表演，并以耶稣形象作为绘画模特。 后期琼斯成为一位音乐家，1902年，琼斯死于肺结核。 (1860-1902年) “毛女”朱莉娅-帕斯特罗娜 (1834-1860年)是历史上最著名的“大胡子女士”。被世界医学界最权威的学术刊物之一的柳叶刀称为一个“诡异的人”。 中国的许震寰被吉尼斯纪录收为“世界上毛发覆盖最多的人”，全身毛发覆盖率达96%！他的名字也是因为其出生“震惊寰宇

2、”而取的。目前，许震寰是一位摇滚歌星，并在歌坛小有成就。 “毛人”们 CGHT是一种极其罕见的身体机能失调病种，其遗传率也很高。虽然科学家们并不确定目前世界上有多少这样的“毛人”，但在中国就至少有30个这样的案例。 目前，经北京协和医科大学遗传学家张学研究发现，造成“毛人”现象的原因很可能是DNA染色体的拷贝数变异拷贝数变异。 现代医学已经证明，“毛男”“毛女”并不诡异，他们只是患上了一种叫做“先天性全身多毛症”（congenital generalized hypertrichosis ，CGHT），也称“狼人综合症”。 患狼人症的印度三姐妹 什么是拷贝数变异？ 拷贝数变异(Copy Num

3、ber Variation，CNV) 是由基因组发生重排而导致的，一般指长度为1 kb以上的基因组大片段的拷贝数增加或者减少，主要表现为亚显微水平的缺失和重复，是基因组结构变异的重要组成部分。 也称：拷贝数多态性（copy number polymorphisms，CNPs) 。 人类基因组是由包括60亿个化学碱基（或者称为核苷酸）的DNA组成的，并被包装到23对染色体中，每对染色体都是一条来自父代，一条来自母代。这些DNA编码大约3万个基因。首张人类基因组立体结构图希尔伯特曲线 目前研究表明：有大量的DNA片段在拷贝数上有很大的变异，这些DNA片段的大小从数千到数百碱基不等。这些CNVs包含

4、拷贝数改变的基因。 过去通常认为基因在基因组中是以2个拷贝的形式存在,例如，那些过去认为每对染色体上存在2个拷贝数的基因，现在发现是1个拷贝，有时是3个甚至3个以上，在少数罕见的情况下这些基因还会一起缺失。根据CNVs的遗传和组成形式将CNVs分为5类：1、 缺失；2、扩增；3、同一位点并发的缺失与 扩增；4、多等位基因位点；5、复杂难以描述的位点。 一般来说，在人类基因组中，扩增比缺失更为常见，而且覆盖的范围更加广泛，这主要是由于大片段的染色体缺失通常会造成十分严重的表型后果，甚至可能会导致携带该变异的胎儿致死，因此很难在进化中保留下来。 1936年美国遗传学家卡尔文布里奇斯（Calvin

5、Bridges ）发现遗传了双份的Bar基因的果蝇会发育出非常小的眼睛，他因此发现了CNVs对性状的影响。 20年后，一个法国研究人员在显微镜下研究人类染色体，发现CNVs是21-三体综合征的病因：患者多了一份21号染色体。显然，CNVs是罕见的且往往是疾病的直接原因。 然而在2004年，情况发生了变化。两个研究小组发表了首个全基因组CNVs图。表明基因数量变异实际上是相当常见的：两个小组均发现，平均每个人就有约12个拷贝数不平衡。这些文章出来后，一切都倒了过来。 2006年研究人员又进行了更高分辨度的CNVs研究，对270个人的DNA分析发现，平均每人有47个拷贝数变化。而且，研究人员在20

6、07年对遗传学的先驱克雷格文特尔的基因组测序发现有62个拷贝数变化。显然，“所谓的完美基因组并不是常态” 。 科学家仍在试图破译这些变异，大部分是遗传的，究竟如何影响身体？ 典型地，假如一个基因组含有某个基因的三份拷贝，而不是正常的两份（分别来自父母），那么细胞就会用三份拷贝都来生产、从而很可能产生超过需要的蛋白质。 但是，这样的基因表达并非总是如此，细胞不管怎样还是维持正确的量；CNVs对调控另外的基因表达的DNA区域有影响，使问题更加复杂。 尽管如此，科学家们已经将CNVs和一些复杂的疾病联系起来。 2008年8月的一项研究发现，克罗恩病和IRGM基因（与对抗侵入性细菌有关）上游区域20,

7、000碱基对的缺失之间存在相关。 2008年9月的一项研究证实了早先的发现，表明在22号染色体的一个区域有长度为3百万碱基对缺失的人三成患有精神疾病，像自闭症和精神分裂症。 2009年1月另有研究发现，体重指数和一个称为NEGR1的基因中45,000个碱基对缺失具有很高的相关性，这个基因影响调节饥饿感和代谢的下丘脑的神经生长。 美国科学家对比研究了人类和其它灵长类动物的基因组，发现这可能是因为人类某些基因的拷贝数与其它动物有很大不同。 这一发现将有助于人们对疾病、寿命等展开更深入的研究。相关论文发表于2007年7月31日的Genome Research上。What makes humans u

8、nique? 以前的报道认为，CNVs之所以普遍存在是因为它对人类的健康和进化有益。 现在更多的分析研究则认为，CNVs之所以持续存在是因为它在基因组进化中无法被淘汰。 了解CNVs是如何产生，并且知道如何选择作用于它的方式，有助于我们理解CNVs在基因组进化和人类疾病发生中的作用。 图：与人类的相比，不同灵长类动物的特定基因拷贝数有的增加（红色），有的减少（绿色）。（图片来源：Dumas et al., Genome Research。） 研究人员还确定了染色体中一些基因复制和基因缺失特别活跃的区域。表明，这些复制和缺失是一把双刃剑，它能为进化提供多种可供选择的变异，但也很容易导致疾病。 比

9、如能够扩大大猩猩食谱的基因会使人类患上易导致心脏病的迪格奥尔格（DiGeorge）综合症。先天性无胸腺或胸腺发育不全。属于原发性细胞免疫缺陷病。 2000年人类基因组计划的提前完成曾经引得人们雀跃不已 CNVs现象的存在就充分说明了这一点。 但实际上这不过是翻开了生命天书的扉页而已 随后的深入研究发现这本书比人们想象的要更厚重、更艰深。 曾几何时，人们确定无疑地相信，人类基因组上0.1%的不同就足以形成各个人种间多姿多彩的千差万别。 但2004年美国冷泉港实验室和瑞士洛桑大学的两个研究小组在Nature和Science几乎同时发表论文，报道了人体内CNVs现象的存在。 此后其他研究小组的跟进研

10、究进一步确认了CNVs的存在。 渐渐地，人们开始对以往公认观点提出了质疑，甚至有科学家认为两个人之间，DNA代码的不同之处可达到10%。 正如Science杂志编辑罗伯特孔茨所说：“多年来，我们一直谈人与人如何相像，甚至人与猿如何地类似。近年来的几项前沿研究则使我们第一次了解到，人与人的DNA之间也存在很大不同。”5 5、颠覆已有结论：人类差异性基因从、颠覆已有结论：人类差异性基因从0.1%0.1%增加至增加至10%10% 从人类基因组计划的工作框架图以及SNP分析，科学家们认为地球上每个人彼此的DNA序列99.9%都是相同的，仅存在0.1%的差异，然而2006年11月公布的一张全新的人类基因

11、组图谱：CNVs图谱却告诉我们，人类的DNA差异高达10%。CNVs包含了成百上千的基因、疾病位点、功能性因子和重复片段，比SNP有更多的核苷含量（nucleotide content），从技术角度说明了这一新图谱的发现对于研究遗传差异的意义。2006年生命科学的十大新闻 自打这种现象被发现伊始，便迅速吸引了世界遗传学界的眼球，此后的几年，许多重磅研究结果也纷纷见诸于国际顶级学术期刊。这也使得CNVs成为2009年美国人类遗传学年会上热议的话题。 尤其令人关注的是，研究表明，不少人类复杂性状疾病都和CNVs有着密切关系。 精神分裂症作为一种严重的精神紊乱疾病，发病率约为1%，患者常伴有幻觉、妄

12、想及认知缺陷等，呈家族内流行的态势，但科学家对这种典型的遗传性疾病的致病基因一直摸不着头脑。 2009年，Science和Nature杂志分别报道了美国和欧洲两项大规模调查研究，研究者从CNVs上找到了致病的蛛丝马迹。 CNVs可能有助于解释为什么复杂疾病往往是遗传获得的，但并不总是和同一基因关联，它们可能以概率的方式影响患病风险。 除精神疾病外，肿瘤研究中也发现了CNVs的身影。在2008年美国遗传学年会上，英国爱丁堡大学的研究者报告称，他们从2200例结肠癌患者中筛查得到了一个CNVs，这是一个具有控制免疫系统功能的基因，在患者组出现的几率是健康对照的3倍还多。 随着研究的深入，研究结果也

13、如雨后春笋般涌现出来。如：CCLL3L1基因的CNVs会影响到艾滋病的易感性， APP基因的CNVs则与阿尔兹海默症相关， NF1基因的CNVs与多发性神经纤维瘤等肿瘤密不可分， 甚至牛皮癣和体重指数（BMI）都与CNVs有着撇不清的关系。 在身高更矮的人的基因组内，罕见的CNVs会过量出现。而另一项由波士顿儿童医院的研究团队开展的研究显示，每100万个这样的CNVs会让人的身高减少八分之一英寸（约2.54厘米）。 如同一个五彩缤纷的万花筒，深邃而多变人类基因组总能带给我们新的视角来看待复杂的生命现象。 对于CNVs，美国得克萨斯州休斯敦贝勒医学院分子与人类遗传学系副主任 James R. L

14、upski 的观点是：“我们不能再将人与人之间的差异想当然地认为仅是单碱基突变的结果, 因为还存在更复杂的来自于CNVs 的结构性差异”。在他看来，CNVs的发现将改变人类对遗传学领域的认知,并将影响到“遗传学之父”的孟德尔及“DNA双螺旋”的发现者弗兰西斯克里克与吉姆沃特森所确立的人类遗传学基准。 据英国桑格研究所马修赫勒斯博士估计：发生CNVs的基因至少占到基因组的12%，同SNP有某种程度的相似之处。而此前，研究人员从未发现这一点。 面对这种情况，科学家们已经不满足于零敲碎打的逐一筛选。世界上多个医学中心的研究者已经联合起来，在人类基因组图谱的基础上绘制出了CNVsCNVs图谱图谱。 2

15、006年，第一张人类基因组第一代基因拷贝数变异图谱问世。 加拿大多伦多大学的遗传学家Scherer领衔的研究小组通过对欧洲、非洲和亚洲祖先4个人群的270个个体样品进行分析，用两个互补的技术SNP基因分型和以克隆为基础的比较基因组杂交进行基因CNVs筛选，获得了一共1447个CNVs，其中只有少部分（285种）与疾病相关。 这一结果说明CNVs的发生不仅仅与疾病相关，它很可能也是基因组自身进化的产物。 之后的一系列研究显示，基因CNVs是个体之间在基因组序列差异上的一个重要源泉，是研究基因组进化和表型差异的一个重要因素。 许多关于基因CNVs的研究结果表明，CNVs可导致不同程度的基因表达差异

16、，对正常表型的构成及疾病的发生发展具有一定作用。 CNVs研究在法医学方面也具有重要意义，在探索法医学个体识别的遗传变异时不能忽略CNVs这一基因组多样性的新形式 。 10多年过去了，人们发现那不过是生命科学这部天书的扉页。基因组测序现已不算难事，科学家面临的更大挑战，是从浩繁的基因组序列中找到惠及健康的有用信息。或许，研究基因CNVs，我们才翻到了这部天书的某一章节。 当第一张人类基因组草图问世时，人们对这一划时代的成就充满期待，渴望它在医学诊断、预防和治疗方面，能够迅速兑现基因组研究的初衷。 2010年4月韩国首尔大学基因医学研究所徐廷瑄教授领导的研究小组通过对30名中国人、韩国人和日本人的基因组研究，成功绘制出中日韩人种超高清基因CNVs图谱，并根据该图谱发现，亚洲人独有的基因CNVs共有3500多个。 首尔大学医学院绘制的基因CNVs图谱与西方绘制的现有图谱不同，是只针对中、日、韩人种进行研究并绘制完成的，将有效适用于特定人群的疾病诊疗，并为今后正式研究基因CNVs和疾病之间的关联性提供了良好平台。中日韩人种基因拷贝数变异图谱 分子医学研究再向前推进一步 首张中国人群拷贝数变异