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1、要点框图P基线风险估计的不确定性及其对治疗效果 绝对估计的可靠性影响并末得到充分评估一一3 包括GRADE在內的治疗效果估计的可靠性评价卩 系统3偏倚风险、发表偏倚、不精确性、不一致 性和间接性可能影响基线风险估计的可靠性，“ 因而影响到诊断和治疗模式的绝对效果估计的卩 可靠性卩GRADE构架可方便有效地用以更好理解基a 线因脸的可靠性问题。GRADE应当考虑使用相“ 对危险度来支持证据的评估，对相同的评价指卩 标进行分类心英国医学杂志中文版2013年4月第16卷第2期P103-106研究方法与报告Research Methods & Reporting基线风险估计的不确定性及其治疗效果的可靠
2、性Uncertainties in baseline risk estimates and confidence in treatment effectsGRADE系统提供了可能导致干预措施结局 效果估计可靠性降低的评估框架，评价指标内 容包括偏倚风险、发表偏倚、不精确性、不一 致性和间接性。然而，GRADE及其他所有关于疗 效估计可靠性的评分系统，并不能完全确定基 线的风险的不确定性及其治疗效果绝对估计的 可靠性影响。本文作者验证了那些有可能降低 基线风险估计的可靠性，进而影响治疗效果的 绝对获益估计相关因素。GRADE系统提供了一个对患者重要结局替 代管理策略的疗效估计可靠性（证据质量）的
3、 评估框架o GRADE系统评估的内容包括：偏倚 风险、发表偏倚、不精确性、不一致性和间接 性及其对疗效利弊估计的可靠性影响。迄今， 对这些内容的每项评估,几乎都毫无例外地关注相对疗效估 计的潜在影响。由于在大多数情况下，治疗方案的相对效果 估计与各个不同组间的基线风险类似，如果可得，亚组估计 与基线风险不同，人们可以将此相对疗效估计作为总体基线 风险的最佳估计。指南小组利用GRADE途径,通过对可得的基线风险的最 佳估计获得绝对效果估计，增人了相对效果的最佳估计（见 要点框图）。应考虑到证据存在有偏倚风险、发表偏倚、不 精确性、不一致性和间接性等局限性，可能会降低相对危险 度减少估计的可靠性
4、，从而影响指南的推荐强度。絶対效果的估计息者和皓床医生虚权角一項千預时.嬰求估计_項千找播危的有利和不利形 响的堆对敷果例如.对心房整权育审中专大出血何的凤*.豪了解多少 卒中会有效槓防作用.以及參大畳会 *中的发生.最隹的铁法是通过相时危 險度来佑计豪毁凤险.例如通过CHADS：评分Mi想眷用CHADS, 分为I.年度卒中凤上发生 辜为22/1000接受了华法林抗豪粉卒中息眷的相对伽度0.34洽疗息耆的卒中风22x0.34/1000.7/1000绝对危险農禅低：22-7.15/1000寨例2息音用CHADS,评分为2.年虔卒中凤脸发生 为45/1000接受了华法林抗祁胛中射的柯对危蚁 0.3
5、4浴疗厢总耆的卒中风检，5x0.34/1000-15/1000葩对危冷度挣低：45-15=30/1000利用相对效果估计，基线风险估计支持的证据质量可能 各界。FI前，GRADE及其他所有用来确定治疗效果估计可靠 性的系统，并未能完全确定基线风险估计的可靠性问题。在 得出绝对风险估计时，这些系统也不能整合基线风险估计的95%可信区间。因此 基线风险的不确定性评估及其对治疗效果的绝对估计的可靠性影响，仍 然是重要的尚待解决问题。我们建议当前使用GRADE系统的评价指标（偏倚风险、发表偏倚、不精确性、不一致性 和间接性），有助于理解基线风险估计的可靠性问题。本文中，我们利用案例第9版抗血栓治 疗和
6、预防血栓形成（the Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th edition） （AT9）來验证这些问题是如何影响基线风险的估计及其对随后得出绝对效果估计的 影响。偏倚风险在确定治疗效果时，一般认为來自观察性研 究的证据可靠性比随机对照试验的证据可靠性 低。然而，基于社区或人群的观察性研究，可以 提供较好的札I关基线风险估计，因为随机对照试 验通常是在特定的临床条件下、招募的高度选择 的患者。此也许是真实的，然而，在确定事件发 生率时，只有相关的观察性研究的偏倚风险较低。关于AT9指南中心房颤动的描述方面7,指 南小组得
7、出非致死性卒中对心房颤动患者的基线 风险估计，來自1990年初进行的6个随机对照试 验的对照组事件发生率的汇总结果*。小组承认这 些估计存在局限性，包括纳入试验的患者中实施 过筛查的不到10%。此外，作者注意到，近期许 多包含了更广泛的患者群的大型管理数据库中的 数据提示，未治疗的患者非致死性血栓栓塞的发 生率较低（4.2： 2. 1,每100患者年）也许， 此较低的发牛率更能反映出?1i今事件发牛率，它研究方法与报告卩绝对效果的估计卩患者和临床医生在权衡一项干预措施效杲“ 时，要求估计一项干预措施的有利和不利影3 响的绝对效果。例如，对心房颤动患者就需心 要权衡卒中与大岀血间的风险，要了解多
8、少“ 卒中抗凝剂会有效预防作用，以及多大量会心 导致卒中的发生。最佳的做法是通过相对危心 险度来估计基线风险，例如通过CHADSo评分* 系统|卩患者用CHADSo评分为1,年度卒中风险发生3 率为 22/1 000接受了华法林抗凝剂的卒中患者的相对危险度 是 0. 34治疗患者的卒中风险：“22X0. 34/1000=7/1 000绝对危险度降低：22-7=15/1 000案例2患者用CHADSo评分为2,年度卒中风险发生3 为 45/1 000接受了华法林抗凝剂的卒中患者的相对危险度 为 0. 34治疗后患者的卒中风险：345X0. 34/1000-15/1 000绝对危险度降低：45-1
9、5-30/1 000将导致此类患者抗凝相关的绝对风险降低估计存在重要差别（即是一个更加适半的效果）。然而，考虑到大型管理数据库反映的确定性的卒中估计较低，小组选择依赖的是临床试验的数据（此存在高度的偏倚风险）。发表偏倚某治疗策略的相对危险度估计与其靶向结局的对照有关，比较理想的是来自相关研究的系统评价。如果纳入的研究不具有代表性原因在于研究的发表偏倚倾向于支持或削弱某种治 疗效果，这些估计是有偏倚的如果有发表偏倚的可能，系统评价和指南作者会在GRADE 系统对效果估计的可靠性给予降分处理12o发表偏倚也同样会影响基线风险的估计。理想的是，大型观察性研究的系统评价将会报 告基线风险的估计，纳入的
10、观察性研究要包含具有代表性的n标人群样本。然而，观察性研 究报告不期望的事件率较高，因而其发表的可能性较低，而报告较低的不期望事件发牛率则 发表的可能较高。此情形在外科尤为突出，外科医生经历的不良事件比其他同事发生率高， 也许不愿意向外科世界展示其较少的令人羡慕记录。不精确性95 %可信区间的检查为治疗效果绝对估计的精确性提供了最佳途径,3o注意，若实践指 南中临床处置与实际情况的可信区间所代表的上下限不一致，就应对疗效绝对估计的可靠性 给予降分处理。基线风险估计的不精确性将会影响该给定疗法的绝对效果。AT9指南建议，对曾接受过 辅助生殖伴严重卵巢过度刺激综合征的妇女给予低剂量低分子肝素（IN
11、WII）来预防静脉血栓 “。据作者估计，对于低剂量使用LMWH,每治疗1000例患者将会预防26例血栓栓塞事件发 生（95%可信区间为13 42）,其估计来自现有外科文献中使用低剂量LMWH的相对危险度降 低的间接证据（相对危险度0. 36（95 %可信区间0.20P.67）,血栓栓塞事件发生率4. 1%, 因此，考虑到间接性原因，推荐意见中给予证据的质量以降分处理（相对危险度估计来自一 个普通的外科人群）。然而，基线风险4. 1%来自一个只有49个严重卵巢过度刺激综合征患者样木、实施了 2748 个疗程的辅助生殖疗法的队列研究15。4. 1%周围点估计值的95%可信区间为1.1% 13. 7
12、%。 因此，依赖于基线风险选择（增大了相对危险度降低的95 %可信区间），此类患者使用低剂 量LMWH的结果是，每治疗1000例患者可预防的事件发生数从4例到110例。此较低的估计 （每治疗1000例患者预防4例），在血栓预防的推荐中远低于后者。此种不精确性可能出现 在罕见情形小。不一致性如果相关研究的治疗效果变化显著，GRADE系统中证据效果估计的可靠性也可能会降低 。此不一致性也可能会削弱基线风险估计。指南开发者常通过合并同一群体的观察性研究的 事件发生率以获得基线风险估计。来自合并的估计与个体研究事件发生率可能会有显著差异, 因而降低了估计的可靠性。AT9指南对预防外科患者静脉血栓栓塞的
13、建议称，实施过开颅手术的患者患静脉血栓栓 塞的风险平均在2. 1%,建议使用下肢外部压缩设备作为预防措施J此估计來自8个观察性 研究的事件发生率的合并结果，观察性研究是下肢使用外部丿玉缩设备的神经外科患者鷺基 于此估计，增大的相对危险度估计为0. 56,作者计算出，使用了 LMWH替代外部压缩设备， 每治疗1000例患者将会预防9例非致死性静脉血栓症状。类似的方法，他们计算出使用LMWH, 每治疗1000例患者，将会导致11例非致死性患者颅内出血。基于治疗效果利、弊的绝对获 益估计，他们对机械性预防静脉血栓栓塞与LMWH结果相比，给出了一个弱推荐。纳入研究的静脉血栓栓塞事件发生率变化范囤在0
14、10%。此不一致性降低了基线风险估 计的可靠性，结果影响了它们在指南中的推荐。若不考虑是否使用了外部床缩设备，静脉血 栓栓塞发生率接近10%,使用LMWH,每治疗1000例患者，将会预防44例非致死性静脉血栓 事件发生。基于此绝对效果的估计，就不太清楚指南中的预防策略是否应该被推荐。间接性GRADE框架中，纳入研究的直接证据包括：纳人人群的利益、利益相关方式的干预措施 具体实施、随时间变化可测量的患者的重要结局lyo指南小组将会关注干预措施的间接性， 当人群、干预措施、结局与他们所感兴趣的有所不同，也许人们称之为应用的局限。证据支持的基线风险估计也可能是间接的。半基线风险估计来自的人群与指南所
15、指导的 人群有显著差异时，也会发生此情形。若缺乏高质量的证据报告特定疾病在社区内的结局事 件，结局事件的基线风险估计常來自于随机对照试验对照组的事件发生率。一般來说，此类 试验人组的患者年轻，病死率较少，与临床实际遇到的患者相比，结局较好。因此，应用随 机对照试验的相对危险度估计特定干预措施的基线风险，可能会削弱干预措施在社区环境的 利、弊的绝对获益估计。间接比较也可能会高估绝对效果。正如前述讨论，AT9指南中，有关心房颤动非致死性 卒中的基线风险估计來自6个随机对照试验的对照组事件发生率的结果合并，该试验于20世 纪90年代早期对华法林与阿司匹林的疗效进行了比较对于CHADS：（卒中风险）评
16、分分别 为0、1、2和36,使用华法林估计每年绝对获益的基线事件发生率分别为0. 8%、2.2%、 4. 5%和 9. 6%。与过去的试验相比，未治疗患者的非致死性的血栓栓塞发生率显著低于半今具有代表性 的人群（CHADS：评分分别是0、1、2,、3和4一6,绝对事件发生率分别为0. 4%、1.20/0、 2.5%、3.90/0 和 6.3%）。在计算华法林治疗1年后的绝对获益时，许多利用现有观察性数据库的估计结果呈现实 质性地降低。例如，利用过去口的试验风险基线估计，半105 研究方法与报告CHADS,评 分为2吋，华法林的效果是每治疗1000例患者可预防30例非致死卒中发生（卒中预防的95% 的可信区间为23-35）o然而，具有较低的风险估计，
