第十四章第十四章 固有免疫系统及固有免疫系统及其介导的免疫应答其介导的免疫应答Linqiaoai 固固 有有 免免 疫疫innate immunity固有免疫：种系在长期进化过程中形成的、能遗传的、具有种属特异性的而非抗原特异性的免疫第一节 固有免疫系统的组成第二节 固有免疫应答及其与适应 性免疫应答的关系组织屏障结构固有免疫细胞固有免疫分子第一节 固有免疫系统的组成一、组织屏障及其作用一、组织屏障及其作用皮肤黏膜屏障：皮肤黏膜上皮细胞及其附属成分 物理屏障：完整皮肤黏膜的机械屏障、纤毛 定向摆动、分泌液的冲洗 化学屏障：分泌液中的杀菌、抑菌物质： 乳酸、胃酸、溶菌酶等 微生物屏障：正常菌群血脑屏障：阻挡血液中的病原体进入脑组织血胎屏障：阻挡母体内的病原体进入胎儿体内 固有免疫的固有免疫的识别机制识别机制 吞噬吞噬细胞细胞 树突状树突状细胞细胞 NK NK细胞细胞 固有样淋巴固有样淋巴细胞细胞 二、固有免疫细胞及其作用二、固有免疫细胞及其作用模式识别受体 (pattern recognition receptor,PRR)：存在于固有免疫细胞表面和血清中的一类能直接识别病原体及其或宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子结构的受体。
包括：甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体(TLR) MBL（分泌型） 病原相关分子模式：病原相关分子模式： (pathogen associated moleular pattern, PAMP) 某些病原体或其产物所共有的高度保守、某些病原体或其产物所共有的高度保守、能被模式识别受体识别结合的特定分子结构模式识别受体识别结合的特定分子结构, , 如如糖类、LPS, 肽聚糖、细菌DNA等中性粒细胞：单核吞噬细胞单 核 巨 噬 细 胞v起源、分化与发育：多能造血干细胞髓样干细胞粒单系细胞单核细胞单核细胞中性粒细胞巨噬细胞游出血管破骨细胞小胶质细胞柯否细胞朗汉氏细胞（DC）尘细胞等等甘露糖受体（MR） 甘露糖、岩藻糖 吞噬、胞饮 （病原体）清道夫受体（SR） 低密度脂蛋白 病原体、衰老、 LPS、磷壁酸 凋亡细胞的 磷脂酰丝氨酸 识别和清除TOLL样受体（TLR） TLR2 甘露糖、 肽聚糖、磷壁酸 脂蛋白、酵母多糖等 活化 TLR4 磷壁酸 、热休克蛋白 单核巨噬细胞 CD14分子 LPS(LPS-LBP) 受体 配体 功能巨噬细胞表面受体及其识别的配体巨噬细胞表面受体及其识别的配体b. 调理性受体vIgG FcR：识别被抗体结合的病原体(调理作用)vCR1：识别被补体（C3b/C4b）结合的病原体。
巨噬细胞IgG FcR细菌IgG细菌C3bCRc. CKR： IL-1R、IFN-R,M-CSFR,MCP-1R等1 1、识别、清除抗原性、识别、清除抗原性异物异物 （病原体、自身损伤、衰老细胞等)2 2、参与和促进炎症、参与和促进炎症反应反应3 3、对肿瘤和胞内感染等靶细胞的、对肿瘤和胞内感染等靶细胞的杀伤作用杀伤作用4 4、加工、提呈抗原，启动、加工、提呈抗原，启动特异性特异性IRIR5 5、免疫、免疫调节调节1 1、识别和清除病原体等抗原性异物、识别和清除病原体等抗原性异物识别：模式识别受体识别：模式识别受体+PAMP+PAMP 调理性受体调理性受体吞噬：吞噬：杀伤：氧依赖性杀菌系统杀伤：氧依赖性杀菌系统 反应性氧中间物：呼吸爆发， O 2,OH-, H2O2, 1O2等 反应性氮中间物：NO杀菌、杀肿瘤作用 氧非依赖性杀菌系统氧非依赖性杀菌系统酸性pH、溶菌酶、防御素消化和清除消化和清除2. 参与和促进炎症反应：产生炎症介质，monocyte/macrophage chemokine protein-1，GM-CSF，M-CSF，IFN-，IL-8促进M的游走、浸润、活化；IL-1，IL-6, TNF-参与、促进炎症；IFN-/抗感染胞外酶受GM-CSF,IFN-r激活后杀瘤作用；分泌TNF-诱导肿瘤细胞凋亡；释放胞内杀菌物质：活性氧、氮，酶类等；通过ADCC作用杀伤肿瘤细胞。
4.加工处理提呈抗原，启动特异性IR：M摄取、加工、处理抗原，Ag肽-MHC分子，表达于细胞膜，提呈给T细胞，启动特异性免疫应答5.5.参与免疫调节参与免疫调节：正调节：正调节：IL-1IL-1、IFN-IFN- 促进促进T T、B B细胞活化、增殖；细胞活化、增殖； IL-12IL-12促进细胞免疫、促进细胞免疫、NKNK杀伤活性；杀伤活性； TNF-TNF-促进促进CTL CTL 活化、增殖、分化活化、增殖、分化 负调节：负调节：IL-10IL-10抑制抑制M MO O / M / M、NKNK6.6.合成分泌功能合成分泌功能中性粒细胞占血液白细胞总数的6070；每分钟产生1107，23天存活期；胞浆内含有大量具有杀菌作用的酶；是最早聚集到炎症部位的细胞；具有趋化作用、吞噬功能及调理作用 DC的分类：cDC即髓样DC：n未成熟的DC表达CR, FcR, TLRs；低表达MHC I/II类分子n成熟的DC表达CD1a CD11c CD83CD1a CD11c CD83，高表达MHC I/II分子，B7,ICAM-1等DC的分类：浆细胞样DC：胞浆器室膜上高表达TLR7和TLR9，产生大量I型干扰素，具有抗病毒作用DC的功能未成熟的DC摄取加工处理抗原的能力强成熟的DC 是提呈抗原能力最强的APC能够刺激初始T细胞活化、增殖调节机体免疫应答 分泌IL-1,6,8,12,TNF,IFN等起源:骨髓的淋巴干细胞属于淋巴细胞分布:主要分布于外周血、淋巴结淋巴结和脾脏特征性表面标志： CD56+ CD16+NK的IgGFc受体-ADCCNK的杀伤活化R和杀伤抑制R 识别识别HLA-IHLA-I类分子类分子的受体的受体 识别非识别非HLA-IHLA-I类分子类分子的受体的受体 NK细胞识别受体抑制性受体，KIR2DL、KIR3DLITIM活化性受体，KIR2DS、KIR3DSITAM抑制性受体，KLR CD94/NKG2AITIM活化性受体,KLR CD94/NKG2CITAMDAP-12协同转导活化信号杀伤细胞凝集素样受体（ killer lectin-like receptor, KLR） 识别非识别非HLA-IHLA-I类分子的受体类分子的受体 NKG2D 配体-MIC A/B(表达于上皮肿瘤细胞表面)NCR(自然细胞毒性受体) NKp46,NKp30,NKp44. 是NK特有标志，NKp44是活化NK的特异性标志。
NCR的配体可能是病毒等病原体成分杀伤活化受体-NKG2D与DAP10(ITAM)非共价结合Tumour/infected cell KIR和KLR的作用和意义： 活化性KIR/KLR和抑制性KIR/KLR共表 达于NK表面，均识别结合HLA-I类分子 正常情况下：抑制性KIR/KLR的作用占优势，表现为自身耐受性异常：病毒感染细胞、肿瘤细胞HLA-I类分子缺失，活化性受体发挥作用 NK细胞杀伤靶细胞的特点及机制 特点： 1.直接、非抗原克隆特异杀伤； 2.通过IgG介导的ADCC作用杀伤 3.无MHC限制性 机制： 1.穿孔素/颗粒酶； 2.FasL/Fas的凋亡途径； 3.TNF-/TNFR-1途径凋亡正常细胞异常细胞NK细胞NK细胞KARKIRKIR穿孔素、颗粒酶n nNKNK的生物学功能：的生物学功能： 抗感染抗感染( (胞内感染胞内感染) ) 抗肿瘤抗肿瘤 免疫调节免疫调节4. 固有样淋巴细胞为CD4-CD8-T细胞，少数为CD4+细胞n分布：骨髓、胸腺和肝脏n表面标志：CD56/TCR/CD3nTcR：抗原识别谱狭窄,识别CD1分子提呈的 磷脂和糖脂类抗原 NK T细胞 ：作用细胞毒作用：分泌穿孔素、颗粒酶； FasL表达 免疫调节：IL-4、IL-12， IFN-r参与炎症反应：MCP-1 TCRTTCRT细胞细胞: DN: DN细胞或少数细胞或少数CD8+CD8+细胞细胞n n 分布分布：呼吸道、肠道、生殖泌尿道等粘膜及皮下：呼吸道、肠道、生殖泌尿道等粘膜及皮下 组织组织中中n n 识别特性识别特性：直接识别：直接识别MICAMICA和和MICBMICB、病毒蛋白病毒蛋白、 HSPHSP及及CD1CD1提呈的糖脂提呈的糖脂类类抗原抗原n n 杀伤机制：杀伤机制：分泌穿孔素、颗粒酶；表达FasLn n 生物学作用：生物学作用： 皮肤粘膜免疫抗感染皮肤粘膜免疫抗感染 抗肿瘤抗肿瘤 免疫调节（产生免疫调节（产生IL-17IL-17、IFN-rIFN-r、TNF-TNF-） T细胞分布：胸腔、腹腔以及肠壁固有层中，具 有自我更新能力。
标志：CD5+、mIgM +BCR：识别多糖类抗原、变性的自身抗原功能：早期抗感染；维持自身稳定特点：产生IgM类型抗体 无Ig类别转换 无需T细胞辅助 无回忆反应 B1细胞嗜酸性粒细胞 (Eosinophil)：趋化和杀伤作用在普通光学显微镜下观察Giemsa 染色的血涂片，嗜酸性粒细胞胞核为双叶状，胞浆中含有大量深红色细胞颗粒透射电镜下其胞浆颗粒呈结晶状嗜碱性粒细胞 (Basophil) ：I型超敏反应在普通光学显微镜下观察Giemsa染色的血涂片，嗜碱性粒细胞胞浆中布满深蓝色细胞颗粒透射电镜下胞浆颗粒中充满致密物质 静息肥大细胞激活后 5 分钟激活后 60 分钟肥大细胞 (Basophil) ： I型超敏反应三、固有免疫分子及其主要作用三、固有免疫分子及其主要作用补体系统： 旁路途径、MBL途径溶菌、溶病毒 补体片断：趋化作用、炎症反应、调理作用、免疫黏附作用细胞因子：IFN、IL-1、IL-6、IL-8等抗病毒、抗肿瘤、介导炎症反应 uu防御素（防御素（defensindefensin）：是一组耐蛋白酶的多）：是一组耐蛋白酶的多 肽，具有广谱的非肽，具有广谱的非AgAg特异性的杀伤作用。
特异性的杀伤作用vv种类：人体内有种类：人体内有-防御素防御素, , -防御素，分别由防御素，分别由Neu,Neu,上皮细胞产生上皮细胞产生vv作用：杀伤某些细菌、真菌和有包膜作用：杀伤某些细菌、真菌和有包膜V Vvv机制：与病原体带负电的成分结合，致膜通透性机制：与病原体带负电的成分结合，致膜通透性改变；刺激细菌产生自溶酶；诱导改变；刺激细菌产生自溶酶；诱导CKCK产生，致炎产生，致炎和趋化作用；阻止包膜和趋化作用；阻止包膜V V复制溶菌酶：裂解G+菌的细胞壁乙型溶素：裂解G+菌的细胞膜 固有免疫应答特点 固有免疫应答作用时相 国有免疫与适应性免疫应答的关系1. 识别特点：通过模式识别受体（甘露糖受体、 清道夫受体、Toll样受体）识别特定的分子结构（病原体和凋 亡细胞的特定分子结构）产生免疫应答2. 通过趋化募集，无克隆性扩增3. 全程参与适应免疫应答，影响适应免疫应答类型4. 无记忆细胞产生，无再次应答1、即刻固有免疫阶段：感染 04 小时之内2、早期固有免疫阶段：感染496小时之内3、适应性免疫应答的启动阶段：感染 96 小时之后时相：感染 04 小时之内抗原抗原 突破皮肤、黏膜屏障突破皮肤、黏膜屏障 进入皮肤、黏膜下进入皮肤、黏膜下 MM、中性粒细胞（为最早招募来的细胞）、中性粒细胞（为最早招募来的细胞）吞噬及补体旁路途径激活吞噬及补体旁路途径激活时相：感染496小时之内炎症加强:在细胞因子作用下血管扩张、通透性 增加、炎症细胞浸润； 发热、急性期反应(补体)、骨髓造血，B1 细胞、 T、NKT、NK发挥作用时相：感染 96 小时之后APC将抗原带到局部淋巴结处理、加工、提呈抗原以抗原肽MHC复合物形式供T细胞识别 诱导、启动特异性免疫应答1.启动适应性免疫应答：APC提呈抗原，表达黏附分子，提供T细胞 活化的第二信号2.影响IR类型和强度：不同的CK诱导不同Th亚群分化，产生不同免疫应答类型 3.协助效应T细胞进入感染或肿瘤部位4. 协同适应性免疫发挥效应：M、NK、补体、调理、ADCC、表达膜分子等协助IR 固固。