ICH秘书处，c/o IFPMA，15，chemin Louis-Dunant，邮政信箱 195，1211 日内瓦 20，瑞士 ：+41 (22) 338 32 06 ：+41 (22) 338 32 30 电子邮箱: adminich.org 网址：http://www.ich.org 国际国际人用药人用药品品注册技术协调会注册技术协调会 M4QM4Q 执行执行工作组工作组 问答（问答（R1R1）） 为了促进为了促进 CTD 质量质量部分部分（（M4Q））指导原则的指导原则的实施，实施，ICH 专家拟定专家拟定了一系列问答：了一系列问答： M4Q 问答问答 文件历史文件历史 首次编码 历史 日期 新编码 2005 年年 11 月月 M4Q 问答 指导委员会批准 2002 年 09 月 12 日 M4Q 问答 网站上公布的网站上公布的现行现行 M4Q 问答问答 M4Q 问答 指导委员会批准新增问题 2003 年 7 月 18 日 M4Q 问答（R1） 2005 年 11 月，ICH 指导委员会采用了一套新的 ICH 指导原则编码系统这套新的 编码系统旨在保证 ICH 指导原则的编号/编码更合乎逻辑、一致且更清晰。
由于新系统 适用于现有的及新的 ICH 指导原则，因此在所有指导原则的开始部分都增加了一个历 史记录框，以解释该指导原则的制定过程及最新版本 根据新编码系统，ICH 指导原则修订版依据修订次数标为(R1)、(R2)、(R3)指导 原则的附件或附录现已纳入核心指导原则， 并被标为核心指导原则的修订部分 （如 R1） 为了更全面地了解文本中 M4Q 参考文件，请参阅下文 M4Q 指导原则的文件变更 历史 M4Q 文件历史文件历史 首次编码 历史 日期 新编码 2005 年年 11 月月 M4Q 指导委员会批准进入第二阶段，并发 布公开征求意见 2000 年 7 月 20 日 M4Q M4Q 指导委员会批准进入第四阶段，并推 荐给 ICH 三方监管机构采纳 2000 年 11 月 8 日 M4Q 现行第现行第四阶段四阶段版本版本 M4Q 为保持一致性，指导委员会批准在第 四阶段直接对编号和章节标题进行更 改，无需再公开征求意见 2002 年 09 月 12 日 M4Q（R1） 1 通用技术文档通用技术文档-质量质量 问答问答/位置问题位置问题 第第 4 步步 - 第第 7 版版 - 2003 年年 7 月月 17 日日 目录目录 1. 引言引言 2. 常见问题常见问题 3. 位于不同章节的位于不同章节的关联关联信息信息 4. 原料药中的位置问题：原料药中的位置问题：3.2.S 5. 制剂中的位置问题：制剂中的位置问题：3.2.P 6. 附录中的位置问题：附录中的位置问题：3.2.A 2 1.引言引言 本文件旨在为 CTD-Q 格式申报资料的准备提供额外指南（参见第 2 节：常 见问题）。
应结合 CTD-Q 指导原则（模块 2 和 3）阅读本文本文件还说明了某 些参数（例如多晶型、杂质或粒度）在可链接 CTD-Q 章节之间的关系（参见第 3 节：位于不同章节的关联信息）本文件还说明了位置问题，即应在哪个 CTD-Q 章节提供所要求的信息（参见第 4 节：原料药中的位置问题，第 5 节：制剂中的 位置问题，第 6 节：附录中的位置问题） 本文件不涉及申报资料的内容有关内容问题，请参阅区域性指南 3 2.常见问题常见问题 2.1 分开或重复的章节分开或重复的章节 某些情况下允许出现重复的章节在重复的章节中，应在 CTD-Q 标题之后 的括号内创建一个可区分的标题，例如 2.3.S 原料药（名称，生产商 A），以说 明该章节的内容 原料药原料药 当制剂使用一种以上的原料药时，应分别列出各原料药的信息，先提供一个 完整的原料药章节，再提供其他完整的原料药章节在某些情况下，为保证信息 的合理性和逻辑性，单一原料药可提供多个原料药章节例如，当在两个不同生 产场地生产单一原料药并且生产工艺存在差异时，可能需要分别提供原料药章 节一方面，尽管生产工艺存在差异，这些不同的工艺很可能会在 3.2.S 同一相关 小节内描述。
另一方面，如果工艺的差异导致有不同的质量标准，则建议增加额 外的原料药章节（另见区域性指南） 制剂制剂 根据区域性要求，可在同一份申报资料中提交不同的制剂类型（例如规格、 包装系统类型和构造、处方）和/或生产流程（例如，无菌和终端灭菌）一般来 说，提交单份申报资料时，应将各制剂类型和生产流程的信息合并放在一个制剂 章节中，并根据需要在附录和区域性信息章节中提供各制剂类型和生产流程的信 息例如，如果 100 mg 片剂拟采用瓶装和单剂量泡罩包装作为上市包装，则其信 息应在一个制剂章节中提供如果两种制剂的大部分质量信息是相同的，则其共 同的数据应仅出现一次 二者之间不同的信息应在相应的章节下分别列出 （例如， 3.2.P.7 包装系统，3.2.P.8 稳定性） 但在某些情况下，对于可以包含在单份申报资料中的制剂类型或生产流程， 分别提供信息更具合理性和逻辑性分别提供信息是指一个完整的制剂章节连接 着其他完整的制剂章节例如，附带复溶稀释剂的制剂，应分别提供制剂和复溶 稀释剂的制剂章节，可命名为 3.2.P（制剂）和 3.2.P（稀释剂） 4 辅料辅料 如适用，当申报资料中包含新型或药典未收载的非新型辅料，并提供了该辅 料的大量数据时， 此类信息应在 3.2.A.3 辅料中提供， 应与原料药章节遵循相同的 格式及子章节。
对于每个新型辅料或药典未收载的非新型辅料均应提供完整的 3.2.A.3 辅料章节 附录附录 某些情况下可以重复提交附录例如，对于“生物技术产品”药物的生产， 当申请人注册一个以上的设施时，应重复提交附录 3.2.A.1 区域性信息区域性信息 区域性信息章节（3.2.R）的内容没有统一的要求在此章节中，申报资料及 其标题和顺序应与相关地区的要求一致 2.2 多种多种包装系统包装系统 当一个制剂有两种包装系统（例如，PVC 泡罩和 PE 瓶）时，模块 3 中的制 剂部分的文件总体而言是相同的 在这种情况下， 应提供一套 3.2.P.1 至 3.2.P.8 的 文件 泡罩和 PE 瓶的信息应放在同一个制剂模块 3 中的相应章节 （例如， 3.2.P.7、 3.2.P.8），应将不同包装系统的信息放在不同子章节内，并标明包装系统的类型 2.3 生物分析方法生物分析方法 在通用技术文档中，生物分析方法及其相关的验证报告应放在哪一部分？ 在本文中， 生物分析方法是指临床研究 （人体临床药理学/生物利用度/生物等 效性）和/或非临床研究（非人体药理/毒理研究）中使用的分析方法 应在阐述相应研究的模块中提交分析方法及其相关验证报告的说明（即在模 块 4 的第 4.2.2.1 节提交非临床研究使用的分析方法和相关验证报告； 在模块 5 的 第 5.3.1.4 节提交临床研究使用的分析方法和相关验证报告）。
5 2.4 药物主文件（药物主文件（DMF）） 药物主文件能否使用CTD格式？ 由于三个地区的 DMF 体系不同，故 ICH 不讨论该问题因此，申请人应向 地区相关监管部门咨询 2.5 含添加剂的原料药含添加剂的原料药 如果原料药以一种配制品的状态进行使用（例如市售维生素粉末），那么 包含在配制品中的辅料应在哪个模块/章节进行说明？相关信息是否应在3.2.S原 料药或3.2.P.4制剂-辅料的控制中提供？ 如果某一原料药含两种或更多种物料，则其生产信息应在 3.2.S.2.2 中说明， 其他物料（如辅料）的控制应在 3.2.S.2.3 中说明 3.位于不同章节的位于不同章节的关联关联信息信息 以下是针对 CTD-Q 中多晶型、粒度和杂质给出的多个参考实例对于某些 参数而言，无需在同一个章节中说明，而应在不同的章节中进行阐述 3.1 多晶型多晶型 3.2.S.1.3 如果需要，作为原料药的特性列明活性成分的多晶型 3.2.S.2.2 生产工艺和工艺控制中应说明所合成的晶型 3.2.S.3.1 提供原料药的潜在多晶型研究，包括研究结果此处应列出 多晶型的总数，并应在 3.2.S.1.3 中对拟用于活性成分的晶型 进行总结。
3.2.S.4.1 质量标准如果要界定或限定多晶型，则应在此论述 3.2.S.4.2 分析方法 3.2.S.4.3 分析方法的验证 3.2.S.4.4 批分析结果 6 3.2.S.4.5 质量标准制定依据（如适用）提供晶型限度制定的合理依 据（也可参引 3.2.P.2） 3.2.P.2.1.1 和和 3.2.P.2.2.3 明确多晶型对原料药和制剂的影响 3.2.P.5.1 质量标准如果要在制剂中控制多晶型，则在此描述 3.2.P.5.6 质量标准制定依据（如要求） 3.2 粒粒度度 3.2.S.2.2 生产工艺和工艺控制 3.2.S.3.1 为确定原料药的粒度分布而进行的研究 3.2.S.4.1 质量标准 3.2.S.4.2 分析方法 3.2.S.4.3 分析方法的验证 3.2.S.4.4 批分析结果 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 3.2.P.2.1.1 和和 3.2.P.2.2.1 确定粒度对如溶出行为等的影响（参考 ICH Q6A 决策树） 3.3 杂质杂质 3.2.S.3.2 此处应提供杂质分析及其界定信息（参引临床前和临床研 究）：例如，可接受的杂质绝对量。
3.2.S.4.1 质量标准 3.2.S.4.2 分析方法 3.2.S.4.3 分析方法的验证 3.2.S.4.4 批分析结果（包括开发、临床和稳定性的所有批次） 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 3.2.P.5.1 质量标准 7 3.2.P.5.2 分析方法 3.2.P.5.3 分析方法的验证 3.2.P.5.4 批分析结果（包括开发、临床和稳定性的所有批次） 3.2.P.5.5 杂质分析（3.2.S 中未经讨论过的杂质） 3.2.P.5.6 质量标准制定依据 3.4 处方处方开发阶段开发阶段质量信息的新位置质量信息的新位置 CTD如何链接原料药批号、制剂批号、非临床和临床研究批次的批号、杂质 水平、处方工艺开发以及其他相关信息？请明确这些信息对应的非临床和临床部 分 原料药的开发过程应纳入 3.2.S.2.6批次的说明和批分析结果应纳入 3.2.S.4.4处方开发过程应纳入 3.2.P.2.2.1制剂批次的说明（包括汇总表）和批 分析结果应纳入 3.2.P.5.4开发过程和批次说明信息也可被链接至 3.2.S.3.2 和 3.2.P.5.5 中各批次的杂质水平。
还可以适当引用模块 4 和模块 5 的非临床和临床研究 3.5 与非病毒与非病毒性性外源因子相关的信息应外源因子相关的信息应纳入纳入模块模块 3.2 的哪部分？的哪部分？ 以下指南可代替 3.2.A.2 非病毒性外源因子中的第一句话： 应在模块 3.2.S 和 3.2.P 中的适当章节提供采用成熟的（如药典收载）分析方 法对外源因子（如细菌、支原体和真菌）进行常规生产控制的详细信息如果未 采用成熟的（如药典收载）分析方法，则该分析方法更详细的信息也应纳入 3.2.S 和 3.2.P 对于其他非病毒性外源因子，如传染性海绵状脑病病原体和朊病毒等，详细 信息应纳入 3.2.A.2 8 4.原料药中的位置问题：原料药中的位置问题：3.2.S 位置位置““问题问题/疑问疑问”。