本文格式为Word版，下载可任意编辑病生总结题目 第一章 细胞信号转导奇怪与疾病 1.试述G蛋白介导的信号转导途径 （G protein coupled receptor,GPCR） AdRα2 AdRα1 AdRβ mAchR ETR Gs Gi Gq AC PLCβ ↓ ↓ cAMP DAG ← PIP2 → IP3 ↓ ↓ ↓ PKA → 靶基因转录 ← PKC Ca2+ ↓ 靶蛋白磷酸化 CaMPK 1.环磷酸腺苷-蛋白激酶A途径 (cAMP-PKA途径) 2.三磷酸肌醇、钙离子-钙调蛋白凭借性蛋白激酶途径 (IP3、Ca2+-CaMPK 途径) 3.甘油二酯-蛋白激酶C途径 (DAG-PKC途径) 磷脂酶Cβ (PLCβ) 磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2 ） 2.酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 (一) 受体酪氨酸蛋白激酶途径 MAPK(mitogen activated protein kinase) 丝裂原活化蛋白激酶 ERK(extracellular signal regulated kinase) 细胞外信号节激酶 MEK (MAPK effective kinase) △ MAPK（ERK）广泛存在于细胞质内，能使底物蛋白分子内丝氨酸/苏氨酸磷酸化，近来察觉其主要包括三种同功激酶，分别称为： ① ERKs：包括ERK1~ ERK8，在各种哺乳动物细胞中都有广泛表达。
② p38 MAPKs：包括p38α、-β、-γ和-δ四种异构体亚型，此亚族被察觉的第一个代表性成员分子质量为38×103，故以p38 MAPKs命名，未受刺激时它们均分布于胞质中 ③ JNKs：全称为Jun N末端激酶/应激激活蛋白激酶（Jun N-terminal kinase, JNK/Stress activated protein kinase,SAPK），此亚族成员能够使Jun转录因子N末端的两个氨基酸磷酸化而命名目前已克隆出10个JNK异构体，分别由JNK1、JNK2、JNK3基因编码 三条通路： 1. 经ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶途径（ras-MAPK途径） 2．经磷脂酶Cγ激活蛋白激酶C途径（PLCγ-PKC途径） 3．经磷脂酰肌醇3激酶激活蛋白激酶B途径 （PI3K-PKB途径） （二）非受体酪氨酸蛋白激酶途径（Jak-STAT途径） 其调理机制及通路差异较大，配体主要有IL，INF等以IFNγ为例： IFNγ→受体（细胞膜） ↓ Jak→STAT（细胞质） ↓ 与DNA启动子活化序列结合（细胞核） ↓ 靶基因表达 Jak (just an other kinase , janus kinase , jak) JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开头和终结的两面神（JAK蛋白家 族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2） STAT (signal transducers and activators of transcription) 信号转导和转录激活因子 （目前已察觉STAT家族有六个成员，即STAT1-STAT6） 一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有确定的选择性。
例如IL-4激活STAT6，而IL-12却特异性激活STAT4 JAK-STAT信号通路传递过程：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，使得JAK激酶与受体连接并相互接近通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周边的氨基酸序列形成“泊岸位点”（docking site），同时STAT蛋白被招募到这个“泊岸位点”结果，激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录 其次章 细胞凋亡与疾病 1.细胞凋亡与坏死的对比 细胞凋亡与坏死对比 1.性质 2.诱导因素 3.生化特点 4.形态变化 凋 亡 生理或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生 主动过程，有新蛋白合成、耗能 胞膜及细胞器相对完整， 细胞皱缩，核固缩 坏 死 病理性，非特异性 猛烈刺激，随机发生 被动过程，蛋白分解、不耗能 细胞肿胀、细胞布局全面溶解、破坏 5.DNA电泳 DNA片段化呈梯形 （180-200bp的倍数） 有DAN碎片、无序 6.炎症回响 7.凋亡小体 8.基因调控 2.细胞凋亡的形态学变更 无 有 有 有 有 无 细胞凋亡的形态学变更是多阶段的。
发生凋亡的细胞，形态上首先变圆，并逐步与周边细胞脱离，外观微绒毛消散胞浆凝缩，胞膜急速发生空泡化（blebbing），细胞体积逐步缩小，展现固缩(condensation)然后内质网变疏松并与胞膜融合，形成膜外观的芽状突起，称为出芽（budding）晚期核质高度浓缩融合成团，染色质集中分布在核膜的边缘，呈新月形或马蹄形分布，称为染色质边集(margination)胞膜皱缩内陷，分割包裹胞浆，形成泡状小体称为凋亡小体(apoptosis body)，这是凋亡细胞特征性的形态学变更凋亡小体形成后迅即被周边具有吞噬功能的细胞如巨噬细胞、上皮细胞等吞噬、降解整个凋亡过程中胞膜保持完整，没有细胞内容物的外漏，因而不伴有局部的炎症回响 1.细胞膜的变化：细胞突起，外观皱褶消散；胞膜空泡化和出芽 2.细胞质的变化：胞质浓缩，体积缩小；细胞器变化：线粒体变大，内质网腔扩大增殖的内质网在凋亡细胞形成自噬体过程中供给包裹膜 3.细胞核的变化：染色质浓缩、边集，核碎片（核残块） 4.细胞凋亡小体形成：胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质，内含DNA物质及细胞器，形成泡状小体称为凋亡小体这是凋亡细胞特征性的形态学变更。
凋亡小体呈圆形或椭圆形，小体内的成分主要是胞 质、细胞器和核碎片凋亡小体形成后急速被邻近细胞（巨噬细胞）吞噬、消化整个凋亡过程没有细胞内容物的外漏，因而不伴有局部的炎症回响，也无纤维化现象 3.细胞凋亡的生化变更： 细胞凋亡过程中可展现各种生化变更，其中DNA的片段化断裂及蛋白质的降解尤为重要 1.DNA的片段化 细胞凋亡时DNA链的断裂有三种方式最多见的一种断裂方式是核小体间DNA链断裂，是内源性核酸内切酶（endogenous nuclease)被激活所致 组成染色质的根本布局单位是核小体，核小体之间的连接区易受内切酶的攻击而发生断裂DNA链上每隔200个核苷酸就有1个核小体，当内切酶在核小体连接区切开DNA时，即可形成180～200bp或其整倍数的片段这些片段在琼脂糖凝胶电泳中可呈特征性的“梯”状（ladder pattern）条带，这是判断凋亡发生的客观指标之一因此，DNA片段化断裂是细胞凋亡的关键性结局 2.内源性核酸内切酶激活及其作用 在细胞凋亡过程中执行染色质DNA切割任务的是内源性核酸内切酶，这导致DNA断裂成核小体倍数大小的片段，在琼脂糖凝胶电泳上展现典型的阶梯状DNA区带。
内源性核酸内切酶多数为Ca2+/Mg2+凭借的，但Zn2+可抑制其活性 3.Caspases的激活及其作用 Caspases是目前研究得最领会的细胞凋亡执行者这是一组对底物门冬氨酸部位有特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶，全名为含半胱氨酸的门冬氨酸特异蛋白酶目前已察觉该蛋白酶家族有10多个成员，第一个被察觉的caspase是ICE (interleukin-Iβ converting enzyme, ICE)，即caspase-1，随后又察觉了一系列的caspase，曾被分别赋予了不同的名称，现统称为caspases，而以序号区分 Caspase在凋亡中所起的主要作用是：灭活细胞凋亡的抑制物（如Bcl-2）；直接作用于细胞布局并使之解体，促使凋亡小体形成；在凋亡级联回响（cascade）中水解相关活性蛋白，从而使该蛋白获得或流失某种生物学功能如：caspase-9可使caspase-3酶原水解形成具有分解蛋白质活性的caspase-3 4.线粒体凋亡通路 细胞凋亡的早期就会展现线粒体内膜通透性增大，线粒体跨膜电位（△ψm）明显下降在毒物（如鱼藤酮、原卟啉Ⅸ、百草枯等）诱导的肝细胞凋亡、兴奋性递质（谷氨酸）诱导的神经元凋亡，务必生长因子的缺乏引起的相应细胞凋亡，糖皮质激素诱导的淋巴细胞凋亡等，皆表明了早期的线粒体△ψm的明显下降。
△ψm的下降可能主要是由于线粒体通透性转换孔（permeability transition pore，PTP）的变更，PTP的变更使线粒体的能量代谢障碍，释放氧自由基及蛋白酶和核酸内切酶的激活剂等，进而诱发凋亡体内、外测验证明，阻拦线粒体通透性的变更可以防止细胞凋亡，例如：用Bcl-2可以阻拦细胞凋亡，在于它能升高线粒体的跨膜电位和阻拦线粒体通透性变更 目前认为，线粒体膜功能和布局上的完整性被破坏引起细胞凋亡的可能机制是（图8-3）：线粒体内、外膜之间的PTP具有调理线粒体膜通透性的作用正常处境下，绝大多数PTP处于关闭状态当线粒体△ψm在各种凋亡诱导因素作用下降低时PTP开放，导致线粒体膜通透性增大，使细胞凋亡的启动因子如：细胞色素C（Cyt.C）、凋亡蛋白酶激活因子(Apaf)和凋亡诱导因子（AIF）等从线粒体内释放出来Cyt.C与Apaf相互作用可激活caspase-9，而AIF是一种核基因组编码的，分子量为50kD的膜间蛋白，可快速激活核酸内切酶，并巩固caspase-3的水解活性Bcl-2具有恢复△ψm和调制PTP功能的作用，因而可阻拦上述凋亡启动因子。