临床试验中的随机分组方法真实的随机化应吻合以下原则:(1)医生和患者不能够早先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗;(2) 医生和患者都不能够从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组随机序列的产生能够采用计算机、计算器、随机数字表和抛硬币的方法来实现随机分组方法包括:简单随机化(simplerandomization)、区组随机化(blockrandomization)、分段(或分层)随机化(stratifiedrandomization)、分层区组随机化(stratifiedblockrandomization)动向随机化(dynamicrandomization)简单随机化分组简单随机化分组又称为完好随机化分组,是对研究对象直接进行随机分组,常经过掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在早先也许推行过程中不作任何限制和干预或调整简单随机化分组方法对小样本试验操作起来很简单,但是若是研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象比方,掷硬币的方法在小样本的试验中由于随机误差难以保证组间病例数的平衡有研究表示,当总例数为100时,每组恰巧50例的概率仅为8%。
因此,采用随机数字表的方法,以及随机数余数分组法能够很好地解决这个问题,使分组后各组例数相等操作步骤:(1)编号:将N个实验单位从1到N编号动物可按体重要小,患者可按预计的样本量编号;(2) 获得随机数字:从随机数字表中任意一个数开始,沿同一方向序次获得每个实验单位一个随机数字;(3) 求余数:随机数除以组数求余数若整除则余数取组数;(4) 分组:按余数分组;(5)调整:若是共有n例待调整,需要从中抽取1例,便续抄一个随机数,除以n后将获得的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)例1:欲将15例病例随机均分到3个组中去方法:从随机数字表中任意选择初步数,现将从第5行第5列开始向右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表1中第一次分组后,甲组6例,乙组5例,丙组4例由于各组例数不等,须将甲组调整1例到丙组因此,连续查随机数字表,下一个随机数字为5858/3余1,因此,将第1例从甲组调整到丙组中去表1随机数余数分组法的分组结果编号123456789101112131415随机数282608733732040569301609058869余数122112123313213组别甲乙乙甲甲乙甲乙丙丙甲丙乙甲丙调整丙区组随机化分组区组随机化分组也叫平衡随机化或限制性随机化,立刻随机加以拘束,使各办理组的分配更加平衡,满足研究要求。
在一个区间内包括一个预定的办理分组数目和比率区组(block)是对受试对象进行划分,即由若干特色相似的试验对象组成,仿佛一窝的动物、批号相同的试剂、体重周边的受试者等区组的长度(blocklength)是指一个区组包括多少个接受不相同办理的受试单元,即区组中对象的数目区组的长度不宜太小,太小则形成不随机,一般区组的长度最少要求为组数的2倍以上区组的长度也不宜太大,太大易使分段内不平衡若是只有两个组别(试验组和比较组),区组的长度一般可取4~8,若是有4个组别则区组的长度最少为8区组长度还与试验的疗程长短有关,关于疗程较短的疾病,患者入组快,结束快,区组长短影响不大,而关于疗程比较长的疾病,区间长度不宜过大区组随机能够防范简单随机可能产生的不平衡,任何时候,试验组(A)与比较组(B)的患者数均保持平衡,也能够说保证整个试验时期进入每一组的对象数基实情等不但提高了统计学效率,而且保证了分配率不存在时间趋势,即使由于某种原因患者预后存在时间趋势,也能将偏倚减到最小其推行方法能够结合以下的实例来详尽说明例 2:采用随机区组设计方案,以住院时间(月份)作为配伍因素,将住院时间同月相邻的4位患者作为一个区组,试对24名患者分配到A和B两组办理。
操作方法:(1) 确定区组长度和两个组的全部可能排列:设区组长度为4,则A和B两组全部可能的排列为:可能的排列数=C14×C13×C12×C112×2=6(2)给每种可能排列的区组分配抽样号码(见表2);(3)用抽签方法随机排列上述区组分配的号码查随机数字表任意选择初步数,如从第5行第5列开始向右的6个随机数字:28、26、08、73、37、32,依照从小到大排序得出上述区组分配的号码为:3、2、1、6、5、44) 将观察单位按早先编好的病例号从1号开始按序次进入上述抽签后获得的区组号码序次的各区组表2每个区组4名患者的分配方案123456AAABBBABBAABBABABABBABAA表324例患者区组随机化分配结果分配序号321654病例数号1234567896324分组ABBAABABAABBBBAABABABAAB分段(或分层)随机化分组分层(stratifying)是将整体按某(些)特色切割为次级整体分层随机分组化法是第一依照研究对象进入试验时某些重要的临床特色或危险峻素分层(如年龄、性别、病情、疾病分期等 ),尔后在每一层内进行随机分组,最后分别合并为试验组(办理组)和比较组。
分层随机化可保证减小Ⅰ型错误,而且能够提高小样本(<400)试验的掌握度;分层化关于组间样本分布的平衡性拥有重要的作用但是分层随机只适合于有2~3个分层因素时,而当分层因素很多时简单出现不平衡的情况有文件报道,平时受试对象在100~200例之间,有2~3个分层因素,每个因素仅有2个水平时,应用分层随机化较适合;当分层因素很多时各层所含的例数会变少,简单出现各组分层因素分布和组间例数的不平衡,影响解析结果分层随机化分组的目的是使分组结果达到料想的例数分配,既适用于小样本又适用于大样本操作步骤:(1)将分组过程分多个层进行,每个层只对m个试验对象随机分组m必定是办理数的整倍数,为了保证随机收效,m最好是办理数的5倍以上;(2) 取m个随机数从小到大排序,得序号R;(3)规定R所对应的办理,如10位患者均分为两组,则R1~5为A组,R6~10为B组;(4)将m个观察对象分配达成今后,再按以上方法对下一层m个观察对象分组,直到分组结束例 3:将男、女各10名受试者依照性别分层后随机均分为两组解:令m=10,需分2层(男性和女性)达成全部分组规定每段随机排列序号R对应办理,R1~5为A组;R6~10为B组。
按例1的方法查随机数字表,获得第1和第2层的分组结果见表4表4分层随机分组结果第一层(男)随机分组结果序号随机数R组别第二层(女)随机分组结果序号随机数R组别1223A1686B2171A29510B3689B3232A4658B4928B58110B5353A6192A6131A7365A7797B8274A8939B9597B9374A10466B10555A分层区组随机化分组多中心临床试验中宽泛采用的方法是以中心分层分层的区组随机化分层有助于层内的平衡性,尔后在各中心内进行区组随机化,同时还考虑分段,即区组(block),即称为随机地安排受试者,这将有助于增加每一段的可比性;当受试者的入组随机时间有所变化时,按分段的安排可使每个分段内试验组与比较组的样本大小安排完好吻合试验方案的要求,因此,该法可保证试验结束时各中心例数凑近便于管理但是,分层区组随机化只幸亏影响因素(分层因素比较少(<3)时保证组间平衡性,当影响因素多时各层所含的例数会变少,简单出现各影响因素分布和例数的不平衡,影响解析结果分层区组随机化是将区组随机化和分层随机化相结合的一种随机化方法,相对来说,是一种比较理想的随机化方法。
)动向随机化动向随机化是指在临床试验的过程中每例患者分到各组的概率不是固定不变的,而是依照一定的条件进行调整的方法,它能有效地保证各试验组间例数和某些重要的非办理因素凑近一致动向随机化包括瓮(urn)法、偏币(biasedcoin)法、最小化(minimization)法等在国(sequentiallynumbered,opaque,sealed外,最小化法已开始应用于实质研究并被誉为临床试验的“白金标准”我国已有一些机构和公司开发或正在开发中心随机化系统,但还没有最小化法用于临床研究的实例,关于最小化法的理论研究也较少,相信随着中心随机化系统的出现,最小化法的应用也将越来越多随机分配方案隐蔽的方法进行随机分配方案的隐蔽,第一要求产生随机分配序列和确定受试对象合格性的研究人员不应该是同一个人;其次,若是可能,产生和保存随机分配序列的人员最好是不参加试验的人员其方法有按序次编码、不透光、密封的信封envelopes)、中心随机(centralrandomisation)系统、编号或编码的瓶子或容器(numberedorcodedbottlesorcontainers)、中心药房准备的药物(drugspreparedbythepharmacy)等。
后两种方法目前在临床中其实不常用,故下面重点介绍前两种方法按序次编码、不透光、密封的信封这是最常用的一种方法每个研究对象所接受的治疗方案由产生的随机分配序列产生,并被放入按序次、密封、不透光的信封中合格的受试对象赞成进入试验时,信封才能被打开,受试对象才能接受相应的办理措施但是这种方法有必然的限制性1)若是研究者在试验前提前打开信封而将患者分配至预期的治疗组,将会破坏了研究的随机性2)若是将信封对着极强的光辉,有时信封里面的内容能被看见因此,为了防范这些问题,目前在临床研究中比较常用的做法是用无碳复写纸来代替按序次、密封、不透光的信封一旦无碳复写纸被开启后,就无法还原。