药品生产质量治理标准附录一、总则1. 本附录为国家药品监视治理局公布的《药品生产质量治理标准》〔1998 年修订〕对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等生产和质量治理特别要求的补充规定2. 药品生产干净室〔区〕的空气干净度划分为四个级别： 干净室〔区〕空气干净度级别表尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数干净度级别≥0.5um≥5um 浮游菌/立方米沉降菌/皿100 级 3,50005110,000 级 350,0002,0001003100,000 级 3,500,00020,00050010300,000 级 10,500,00060,0001,000153. 干净室(区)的治理需符合以下要求:（1） 干净室〔区〕内人员数量应严格把握其工作人员〔包括修理、关心人员〕应定期进展卫生和微生物学根底学问、干净作业等方面的培训及考核；对进入干净室〔区〕的临时外来人员应进展指导和监视2） 干净室〔区〕与非干净室〔区〕之间必需设置缓冲设施，人、物流走向合理〔3〕100 级干净室〔区〕内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不行避开时，手部应准时消毒〔4〕10,000 级干净室〔区〕使用的传输设备不得穿越较低级别区域。
〔5〕100,000 级以上区域的干净工作服应在干净室〔区〕内洗涤、枯燥、整理，必要时应按要求灭菌6） 干净室〔区〕内设备保温层外表应平坦、光滑，不得有颗粒性物质脱落7） 干净室〔区〕内应使用无脱落物、易清洗、易清毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域8） 干净室〔区〕在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必需符合规定，应定期监控动态条件下的干净状况9） 干净室〔区〕的净化空气如可循环使用，应实行有效措施避开污染和穿插污染10） 空气净化系统应按规定清洁、修理、保养并作记录4. 药品生产过程的验证内容必需包括：（1） 空气净化系统（2） 工艺用水系统（3） 生产工艺及其变更（4） 设备清洗（5） 主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加：（1） 灭菌设备（2） 药液滤过及灌封〔分装〕系统5. 水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水到达设定的质量标准6. 印有与标签内容一样的药品包装物，应按标签治理7. 药品零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录8. 药品放行前应由质量治理部门对有关记录进展审核，审核内容应包括：配料、称重过程中的复核状况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。
符合要求并有审核人员签字前方可放行二、无菌药品无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查工程的制剂1. 无菌药品生产环境的空气干净度级别要求：（1） 最终灭菌药品：100 级或 10,000 级监视下的局部 100 级：大容量注射剂〔≥50 毫升)的灌封;10,000 级:注射剂的稀配、滤过； 小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理100,000 级：注射剂浓配或承受密闭系统的稀配2） 非最终灭菌药品：100 级或 10,000 级背景下局部 100 级： 灌装前不需除菌滤过的药液配剂；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境10,000 级：灌装前需除菌滤过的药液配制100,000 级：轧盖，直接接触药品的包装材料最终一次精洗的最低要求（3） 其它无菌药品：10,000 级：供角腊创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装2. 灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其力气应与生产批量相适应3. 与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应承受优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量削减连〔焊〕接处过滤器材不得吸附药液组份和释放异物制止使用含有石棉的过滤器材4. 直接接触药品的包装材料不得回收使用。
5. 批的划分原则：（1） 大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批2） 粉针剂以同一批原料药在同一批连续生产周期内生产的均质产品为一批3） 冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批6. 直接接触药品的包装材料最终一次精洗用水应符合注射用水质量标准7. 应实行措施以避开物料、容量和设备最终清洗后的二次污染8. 直接接触药品的包装材料、设备和其它物品的清洗、枯燥、灭菌到使用时间间隔应有规定9. 药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定10. 物料、容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理11. 成品的无菌检查必需按灭菌柜次取样检验12. 原料、辅料应按品种、规格、批号分别存放，并按批取样检验三、非无菌药品1. 非无菌药品是指法定药品标准中未列无菌检查工程的制剂1) 100,000 级：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；除直肠用药外的腔道用药的暴露工序2) 300,000 级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序； 口服固体药品的暴露工序；表皮外用药品暴露工序； 直肠用药的暴露工序。
3) 直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序干净度级别应与其药品生产环境一样2. 产尘量大的干净室〔区〕经捕尘处理仍不能避开穿插污染时，其空气净化系统不得利用回风3. 空气干净度级别一样的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压4. 生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理5. 生产激素类、抗肿瘤类药品制剂当不行避开与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时，应承受有效的防护、清洁措施和必要的验证6. 枯燥设备进风口应有过滤装置，出风口应有防止空气倒流装置7. 软膏剂、眼膏剂、栓剂等配制和灌装的生产设备、管道应便利清洗和消毒8. 批的划分原则：（1） 固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批2） 液体制剂以灌装〔封〕前经最终混合的药液所生产的均质产品为一批9. 生产用模具的选购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应治理制度， 设专人专柜保管10. 药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求11. 生产过程中应避开使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时就有防止因筛网断裂而造成污染的措施12. 液体制剂的配制、滤过、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。
13. 软膏剂、眼膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定储存期和储存条件14. 配料工艺用水及直接接触药品的设备、器具和包装材料最终一次洗涤用水应符合纯化水标准四、原料药1. 从事原料药生产的人员应承受原料药生产特定操作的有关学问培训2. 易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定3. 原料药精制、枯燥、包装生产环境的空气干净度级别要求：（1） 法定药品标准中列有无菌检查工程的原料药，其暴露环境应为10,000 级背景下局部 100 级；（2） 其它原料药的生产暴露环境不低于 300,000 级；4. 中间产品的质量检验与生产环境有穿插影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内5. 原料药生产宜使用密闭设备；密闭的设备、管道可以安置于室外使用敞口设备或翻开设备操作时，应有避开污染措施6. 难以准确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号； 其收、发、存、用应制定相应的治理制度7. 企业可依据工艺要求、物料的特性以及对供给商质量体系的审核状况，确定物料的质量把握工程8. 物料因特别缘由需处理使用时，应有审批程序，经企业质量治理负责人批准后发放使用9. 批的划分原则：（1） 连续生产的原料药，在确定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。
2） 间歇生产的原料药，可由确定数量的产品经最终混合所得的在规定限度内的均质产品为一批混合前的产品必需按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录10. 原料药的生产记录应具有可追踪性，其批生产记录至少从粗品的精制工序开头连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录11. 不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特别缘由需处理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录12. 更换品种时，必需对设备进展彻底的清洁在同一设备连续生产同一品种时，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进展彻底的清洁13. 难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或储存14. 物料、中间产品和原料药在厂房内或厂房间的流转应有避开混淆和污染的措施15. 无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最终洗涤用水应符合注射用水质量标准；其它原料药精制工艺用水应符合纯化水质量标准16. 应建立发醇用菌种保管、使用、储存、复壮、筛选等治理制度，并有记录17. 对可以重复使用的包装容器，应依据书面程序清洗干净，并去除原有的标签18. 原料药留样包装应与产品包装一样或使用模拟包装，保存在与产品标签说明相符的条件下，并按留样治理规定进展观看。
五、生物制品生物制品是应用一般的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和体液等生物材料制备， 用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品生物制品的原材料具有生物活性，其组成成分格外简洁，因此必需对起始材料进展严格的质量把握；生物制品的生产涉及到生物学过程和生物材料的加工处理，这些生物学过程有其固有易变性生物制品系在生产全过程中承受无菌把握， 而又不能在最终容器中灭菌的生物活性制剂，有些制品的某些生产环节还有特定。