免疫调节免疫调节 概述•免疫调节（Immune Regulation)•在免疫应答过程中，各种免疫细胞和免疫分子相互促进和制约，构成正负作用和网络结构，并在遗传基因控制下实现免疫系统对抗原的识别和应答 概述•内调节：免疫系统内部个免疫因素（细胞、分子）之间的相互作用；•外调节：神经系统、内分泌系统及环境因素对免疫系统调控； 免疫应答质和量的调节•质的调控： （1）免疫应答类型调控（细胞免疫或体液免疫）； （2）免疫应答和免疫耐受之间的调控•量的调控： 免疫效应的放大和免疫应答的反馈性抑制 第一节 基因水平的免疫调节（一）MHC对免疫应答的遗传控制•决定特异性免疫应答的个体间遗传背景的差异性（二）免疫应答特异性遗传控制的多样性•TCR和BCR，多样性由胚系基因及个体发育过程中基因重排等机制产生，多阳性主要体现在个体（整体）内表达不同TCR和BCR的淋巴细胞克隆水平。
抗原递呈细胞抗原递呈细胞T细胞细胞增增 殖殖抗原肽抗原肽 CDR3 2 1CD28B7MHC-II 抗原递呈细胞抗原递呈细胞T细胞细胞无能无能改变的抗原肽改变的抗原肽 CDR3 2 1CD28B7MHC-II 第二节 分子水平的免疫调节一 可溶性免疫分子的调节作用 （一）抗原的调节作用 1.化学性质： 蛋白质 体液/细胞免疫 多糖和脂类 体液(IgM) 2.抗原剂量： 大/小剂量 特异性T细胞免疫耐受 适中剂量 有效的免疫应答 3.抗原进入机体的方式 皮内/皮下 有效激发免疫应答 静脉/口服 诱导免疫耐受 （二）抗体的调节作用 1. 抗体的反馈性抑制作用Ñ 抗原封闭或抗原竞争Ñ 受体交联 2. 抗体的正调节作用 B细胞细胞BCR可溶型可溶型Ig抗体封闭抗体封闭抗抗体体封封闭闭抗抗原原表表位位 B细胞细胞BCR免疫复合物免疫复合物IgGFcR抑制信号抑制信号BCR与与FcR交交联联 （三）免疫复合物的调节作用（四）补体的调节作用 1. 正调节作用 2. 负调节作用（五）细胞因子的免疫调节作用 二、免疫细胞表面膜分子的调节作用 （一）粘附分子的调节作用 （二）MHC分子 （三）共刺激分子 CytokineCD40L-CD40CD28--B7-1/B7-2CD4/CD8-MHC Class II/ITCR Ag MHC Class II/ILFA-1-ICAMCD40LCytokineCytokineT CellAPC AdhensionTumor Cellor （四）免疫细胞的抑制性受体 1. T细胞和NK细胞的抑制性受体(KIR) 2. B细胞表面的抑制性受体 （五） Fas/FasL 1. AICD的概念•通过复杂而精密的机制，可以有效地诱导过多的活化T细胞死亡，从而维持效应T细胞的总量，这种清除激活T细胞的作用称为活化T细胞死亡(Activation induced cell death, AICD). CD95LCD95ApoptosisSterile cellT cellActivationAICDFas/Fasl induces apoptosis and AICD 2. Fas/FasL系统参与AICD的机制3. 介导AICD的其他机制 免疫忽视（Death by neglet)介导AICD。
淋巴细胞缺乏某些使之继续存在的刺激因素，如缺乏协同刺激因子和细胞因子，或缺乏抗调亡蛋白，从而可通过“免疫忽视”的方式而引起激活淋巴细胞死亡4. AICD与自身耐受 TTT可溶性可溶性Fas配体配体Fas配体配体Fas112Fas系系统统在在T细细胞胞调调亡亡中中的的作作用用 自身自身APC激激 活活激激 活活FasFasLT细胞细胞T细胞细胞自身反应性自身反应性T细胞调亡细胞调亡 第三节 免疫细胞的调节作用一、T细胞的免疫调节作用 （一） CD4+T细胞的调节作用 Th1、Th2、 （二） CD4+CD25+调节细胞 CD4-CD8 -CD4-CD8 -CD4+CD8 +CD8 +CD4+外周外周外周Th1Th2CD4+CD25 +外周T细胞及其亚群细胞及其亚群 ThP细胞细胞Th0细胞细胞Th1细胞细胞IL-2, IFN-r, TNF-BIL-3, GM-CSFTh2细胞细胞IL-2,4,5, IFN-r, IL-3, GM-CSFIL-2IL-12IFN-r( - )( - )IL-4IL-10IL-4,5,6,10IL-3, GM-CSFB细胞细胞细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫 CD4+CD25 +调节性T细胞的功能特点•CD4+CD25+ T细胞稳定存在于人和鼠的胸腺及外周血，其数量占CD4+细胞的不到1％。
•CD4+CD25+ T 细胞抑制体外CD4+CD25-T 细胞的活化和增殖，在下调自身免疫应答和移植排斥中起重要作用•CD4+CD25+ T细胞以接触依赖和细胞因子依赖的方式发挥作用 •在体外，活化的CD4+CD25+ T细胞上调表达CTLA-4•CD4+CD25+ T细胞对激发性CD3单抗 ，联合抗CD3和抗CD28的激发及成熟DC的激发均呈低反应性•CD4+CD25+ T细胞在IL-2，IL-4，IL-15存在的前提下，可由TCR激发而反应性增殖•在人外周血，TGF-可诱导CD4+CD25+ T细胞产生，并具有强大的抑制效应•CD4+CD25+ T细胞可抑制由CD4+CD25- T细胞诱发的多种器官特异性自身免疫病 调节性调节性T细胞细胞标志细胞细胞标志•Foxp3 (叉状头叉状头/翼状螺旋转录因子翼状螺旋转录因子 forkhead/ winged helix transcription factor )：：Foxp3仅特异地表达于仅特异地表达于CD4+CD25+T细胞中，且不受细胞中，且不受T细胞活化状态的影响细胞活化状态的影响人类和小鼠实验均表明，正常人类和小鼠实验均表明，正常CD4+CD25-T细胞，经刺细胞，经刺激或基因工程使其表达激或基因工程使其表达Foxp3，就可获得类似于天然调，就可获得类似于天然调节性节性T细胞的免疫抑制活性。
而阻断细胞的免疫抑制活性而阻断Foxp3表达后，表达后，CD25、、CTLA-4、、GITR（糖皮质激素诱导的（糖皮质激素诱导的TNF受体，受体，又称又称TNFR18）等特征性表面分子表达下调，调节功能明）等特征性表面分子表达下调，调节功能明显降低这表明显降低这表明Foxp3是调节性是调节性T细胞获得免疫抑制活性细胞获得免疫抑制活性必需的，是调节性必需的，是调节性T细胞细胞的特异性标志细胞细胞的特异性标志最近发现在最近发现在部分部分CD4+CD25-T细胞和细胞和CD8+CD25+T细胞中也可检测细胞中也可检测到低水平到低水平Foxp3，这些细胞也具有调节活性这些细胞也具有调节活性 调节性调节性T细胞的分类细胞的分类•调节性调节性T细胞细胞分为天然调节性细胞细胞分为天然调节性T细胞细胞 (naturally occurring 调节性调节性T细胞细胞) 和适应性调节性和适应性调节性T细胞（细胞（adaptive 调节性调节性T细胞）两大类细胞）两大类•天然调节性天然调节性T细胞细胞 在胸腺中发育成熟后到达外周，具有抗原特异性，在胸腺中发育成熟后到达外周，具有抗原特异性，可长期存活，主要在抑制自身免疫反应中发挥作用。
它们特征性高表可长期存活，主要在抑制自身免疫反应中发挥作用它们特征性高表达达CD25 研究表明，这些研究表明，这些T细胞逃脱了胸腺的阴性选择，胸腺髓质细细胞逃脱了胸腺的阴性选择，胸腺髓质细胞表达胞表达MHCⅡⅡ类分子对调节性类分子对调节性T细胞发育至关重要，可能只有对自身细胞发育至关重要，可能只有对自身抗原抗原/MHC具有中等偏强亲和力的具有中等偏强亲和力的TCR胸腺细胞能够被部分活化并发胸腺细胞能够被部分活化并发育为育为CD4+ CD25+ 调节性调节性T细胞•适应性调节性适应性调节性T细胞细胞 由外周淋巴组织中成熟由外周淋巴组织中成熟T细胞经接触抗原信号诱细胞经接触抗原信号诱导产生，也可以由天然调节性导产生，也可以由天然调节性T细胞在特定条件下转化而来，在微生细胞在特定条件下转化而来，在微生物感染、肿瘤免疫、自身免疫和移植免疫中发挥作用它们表达物感染、肿瘤免疫、自身免疫和移植免疫中发挥作用它们表达CD25的水平不定，主要取决于疾病的种类以及产生调节作用的部位的水平不定，主要取决于疾病的种类以及产生调节作用的部位其中研究较多的亚型包括：其中研究较多的亚型包括：Tr1 细胞、细胞、Th3细胞。
它们都是外周淋巴组细胞它们都是外周淋巴组织在一定条件下经反复抗原刺激产生的织在一定条件下经反复抗原刺激产生的Tr1以高分泌以高分泌IL-10为特点，为特点，Th3则可分泌大量则可分泌大量TGF-β它们在肠道中含量丰富，因此在口服免疫它们在肠道中含量丰富，因此在口服免疫耐受中发挥重要作用耐受中发挥重要作用 婴幼儿和儿童期是调节性T细胞发育的关键时期调节性调节性T细胞在幼年期的发育，还可以使机体避免对过敏原产生超敏反细胞在幼年期的发育，还可以使机体避免对过敏原产生超敏反应在幼年，动物可以通过接触抗原，从而使自身的调节性应在幼年，动物可以通过接触抗原，从而使自身的调节性T细胞获得细胞获得对抗原的识别能力，从而避免超敏反应的发生对抗原的识别能力，从而避免超敏反应的发生目前，有人提出了哮喘发生的目前，有人提出了哮喘发生的“卫生假说卫生假说”，该假说认为，近十年西方，该假说认为，近十年西方国家过敏性疾病的发病呈现上升趋势，有可能归因于卫生条件改善、预国家过敏性疾病的发病呈现上升趋势，有可能归因于卫生条件改善、预防接种、家庭规模缩小等使感染机会减少对防接种、家庭规模缩小等使感染机会减少对1314名新生儿跟踪随访至名新生儿跟踪随访至7岁，发现最初岁，发现最初3年内非下呼吸道病毒感染可明显减少哮喘、喘息、气道年内非下呼吸道病毒感染可明显减少哮喘、喘息、气道高反应性的发生。
有人对欧洲、加拿大和澳大利亚生活在农场的儿童进高反应性的发生有人对欧洲、加拿大和澳大利亚生活在农场的儿童进行了流行病学研究行了流行病学研究, 发现早期过敏原暴露易于产生保护作用，而相对晚发现早期过敏原暴露易于产生保护作用，而相对晚期的暴露则无此作用甚至加重症状期的暴露则无此作用甚至加重症状儿童对外界物体的舔食等行为，也有助于调节性儿童对外界物体的舔食等行为，也有助于调节性T细胞对过敏原免疫耐细胞对过敏原免疫耐受的形成受的形成 调节性T细胞是肿瘤浸润淋巴细胞的重要成分人们早就发现，在肿瘤组织中有大人们早就发现，在肿瘤组织中有大量的淋巴细胞浸润，其中也有很多量的淋巴细胞浸润，其中也有很多T细胞（细胞（TIL），但是这些），但是这些T细胞无细胞无法有效地抑制或杀伤肿瘤细胞研法有效地抑制或杀伤肿瘤细胞研究发现，这些究发现，这些T细胞中的主要成分细胞中的主要成分是调节性是调节性T细胞，从而使肿瘤细胞细胞，从而使肿瘤细胞能逃脱机体免疫系统的监视，形成能逃脱机体免疫系统的监视，形成恶性肿瘤恶性肿瘤 调节性T细胞对于过敏原的耐受具有重要的生物学意义•正常人接触变应原时，调节性T细胞的比例会显著升高•但是，哮喘病人接触变应原时，调节性T细胞比例不变或有所降低。
接触变应原前接触变应原后 二、B细胞的免疫调节作用三、巨噬细胞/DC的免疫调节作用 （一）正调节作用 （二）负调节作用 第四节 独特型网络的免疫调节作用 ARC （抗原反（抗原反 应细胞）应细胞）ARC 激活细胞激活细胞ARC 抑制细胞抑制细胞独特型与独特型与ARC相同相同细胞细胞抗原抗原独特型独特型内影象组内影象组抗独特型组抗独特型组非特异平行组非特异平行组 第五节 神经-内分泌-免疫调节网络 Ú 神经神经 — 内分泌内分泌 — 免疫调节网络免疫调节网络（（1）） 免疫细胞分泌神经介质免疫细胞分泌神经介质和内分泌激素和内分泌激素（（2）） 免疫细胞表达神经介质免疫细胞表达神经介质和内分泌激素受体和内分泌激素受体（（3）） 神经及内分泌细胞表达神经及内分泌细胞表达细胞因子受体和分泌细胞因子细胞因子受体和分泌细胞因子 解剖定位的神经细胞既经其很长的解剖定位的神经细胞既经其很长的神经纤维，向各脏器细胞传导信息，又神经纤维，向各脏器细胞传导信息，又经游走的免疫细胞加工放大细胞信息，经游走的免疫细胞加工放大细胞信息，产生新的信息，启动和调节各脏器细胞产生新的信息，启动和调节各脏器细胞功能，显示机体的整体效应。
功能，显示机体的整体效应 神神 经经 系系 统统内分泌系统内分泌系统免疫系统免疫系统垂体激素垂体激素垂体激素垂体激素激素激素激素激素细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子激素激素激素激素神经递质、神经肽神经递质、神经肽神经递质、神经肽神经递质、神经肽可感知刺激可感知刺激可感知刺激可感知刺激抗原抗原抗原抗原刺激刺激刺激刺激 。