Zeng Changjin,,注射剂微粒检查,Determining particulate matter in parenteral products,曾长金（Asher Charles） Shanghai Tofflon Science and Technology Co.,Ltd.,.,2,Contents 目录,.,,,,,,,,第一节 概述,,1、微粒检查介绍,,2、不溶性微定义,,3、微粒检查的意义,,,,,4、微粒检查的要求,,,5、微粒评估,,.,4,一、微粒检查介绍,,在美国标准USP中，就静脉注射液和滴眼液进行微粒检查，主要涉及光阻法和膜显微镜法这些方法并不是最好的，不一定对每一种配方和剂型都最合适（乳剂就不合适），但是它代表了微粒测定的基础和标准的方法，可以理解成最常用的方法就这些方法而言，许多公司积累了许多宝贵的和丰富了经验和历史数据此外，分析方法和限度是随着技术进步而演化，标准和规定并不是不变的，但是方法和限度的改变 受监管机构、市场、商业等方面的影响5,,,二、什么是不溶性微粒？,,,,subject,不溶性微粒是指在注射剂或溶液中不应该出现的、外来的、流动的物质（不是气泡）。
任何半固体或固体，无论软硬、透明与否，都可被作为微粒来计算本质： 1、不溶的、流动的固体或半固体； 2、单体或集合物； 3、单品种或多品种； 4、化学作用形成来源： 1、工艺中的外来物； 2、工艺或产品中的一部分（渣 、屑）； 2、配方中固有的（如：蛋白质产品在一定温度下的沉降，或本身就有）6,三、微粒检查的意义,微粒检查是在可见异物检查符合规定后，用以检查静脉用注射剂（溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液）及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量 微粒的定量检测对于产品的质量分析和控制是非常必要的通过膜显微镜法对产品中出现的微粒进行定性分析，可以有利于产品的质量跟踪和控制此外，通过微粒分析可以对配方的稳定性进行研究7,微粒来源反映产品配方的不稳定性：,1、过程控制的失败； 2、配方的设计不好，影响了产品的使用、储存和相容； 3、就生物制剂而言，特别考虑产品的稳定性； 4、容器和密封系统的问题； 5、包装的问题（有的包装随时间的增加，会改性产生污染）； 6、泄露或过量的气体泄露； 7、不可控或未知的辅料因素； 8、活性成分（某些成分分解）8,四、微粒检测要求,静脉注射液和滴眼液都是无菌液体，在产品放行前，在物理外观和稳定性应该符合一定的要求，它们在放行前必须符合两个关于微粒限度的测试。
1、可见微粒必须基本没有； 2、显微可见微粒含量必须很低9,.,10,五、微粒评估,1、终产品100%通过目视检查 （微粒的限度：50100m） 2、容器含有的显微可见微粒应受控并满足最低标准（主要通过光阻法 the test solution may be prepared by mixing the contents of a suitable number of vials 小瓶 and diluting to 25 ml with particle-free water or with an appropriate particle-free solvent 溶剂 when particle-free water is not suitable. Small-volume parenterals having a volume of 25 ml or more may be tested individually. Powders for parenteral use are reconstituted 再现with particle-free water or with an appropriate particle-free solvent when particle-free water is not suitable. The number of test specimens 试样 must be adequate to provide a statistically sound assessment. For large-volume parenterals or for small-volume parenterals having a volume of 25 ml or more, fewer than 10 units may be tested, based on an appropriate sampling plan. Remove four portions 份, each of not less than 5 ml, and count the number of particles equal to or greater than 10 m and 25 m. Disregard 忽略 the result obtained for the first portion, and calculate the mean number of particles for the preparation to be examined.,.,33,光阻法 采样体积,取样注意： 1、单个产品容量25ml 混合10个或更多的容器以保证足够； 2、单个产品容量大于25ml 至少一个容器 3、单个产品很昂贵且量很少 优先考虑膜显微镜法，可以多个汇集，但增加了成本。
也可以稀释，不过要验证稀释后液体的稳定性 稀释程序：将产品装入或稀释在无尘水或合适的溶剂中，20次反转混合，至少5ml/分，脱气，重复测定4次，舍弃第一次数据34,检查法,（1）标示装量为25ml或25ml以上的静脉用注射液或注射用浓溶液 除另有规定外，取供试品，用水将容器外壁洗净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，先倒出部分供试品溶液冲洗开启口及取样杯，再将供试品溶液倒入取样杯中，静置2分钟或适当时间脱气，置于取样器上（或将供试品容器直接置于取样器上）开启搅拌或以手缓缓转动，使溶液混匀（避免气泡产生），依法测定至少3次，每次取样应不少于5ml，记录数据；另取至少2个供试品，同法测定每个供试品第一次数据不计，取后续测定结果的平均值计算 （2）标示装量为25ml以下的静脉用注射液或注射用浓溶液 除另有规定外，取供试品，用水将容器外壁洗净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，静置2分钟或适当时间脱气，小心开启容器，直接将供试品容器置于取样器上，开启搅拌或以手缓缓转动，使溶液混匀（避免产生气泡），由仪器直接抽取适量溶液（以不吸入气泡为限），测定并记录数据；另取至少3个供试品，同法测定。
第一个供试品的数据不计，取后续测定结果的平均值计算35,检查法,（1）和（2）项下的注射用浓溶液如黏度太大，不便直接测定时，可经适当稀释，依法测定也可采用适宜的方法，在层流净化台上小心合并至少3个供试品的内容物（使总体积不少于25ml），置于取样杯中，静置2分钟或适当时间脱气，置于取样器上开启搅拌或以手缓缓转动，使溶液混匀（避免气泡产生），依法测定至少4次，每次取样应不少于5ml第一次数据不计，取后续测定结果的平均值，根据取样体积与每个容器的标示装量体积，计算每个容器所含的微粒数36,检查法,（3）静脉注射用无菌粉末 除另有规定外，取供试品，用水将容器外壁洗净，小心开启瓶盖，精密加入适量微粒检查用水（或适宜的溶剂），小心盖上瓶盖，缓缓振摇使内容物溶解，超声处理（80120W）30秒或静置适当时间（冻干静注人免疫球蛋白不超过4小时）脱气，小心开启容器，直接将供试品容器置于取样器上，开启搅拌或以手缓缓转动，使溶液混匀（避免气泡产生），由仪器直接抽取适量溶液（以不吸入气泡为限），测定并记录数据；另取至少3个供试品，同法测定第一个供试品的数据不计，取后续测定结果的平均值计算 也可采用适宜的方法，取至少3个供试品，在净化台上用水将容器外壁洗净，小心开启瓶盖，分别精密加入适量微粒检查用水（或适宜的溶剂），缓缓振摇使内容物溶解，小心合并容器中的溶液（使总体积不少于25ml），置于取样杯中，超声处理（80120W）30秒或静置适当时间（冻干静注人免疫球蛋白不超过4小时）脱气，置于取样器上。
开启搅拌或以手缓缓转动，使溶液混匀（避免气泡产生），依法测定至少4次，每次取样应不少于5ml第一次数据不计，取后续测定结果的平均值，计算每个容器所含的微粒数 （4）供注射用无菌原料药 按品种项下规定，取供试品适量（相当于单个制剂的最大规格量），置取样杯或适宜的容器中，照上述（3）法，自“精密加入适量微粒检查用水（或适宜的溶剂），缓缓振摇使内容物溶解”起，依法操作并测定至少取3份供试品测定计算每份所含的微粒数37,四、Evaluation 评估,For preparations supplied in containers with a nominal volume of more than 100 ml, apply the criteria of test 1.A. For preparations supplied in containers with a nominal volume of less than 100 ml, apply the criteria of test 1.B. For preparations supplied in containers with a nominal volume of 100 ml, apply the criteria of test 1.B Note: Test 1.A is used in the Japanese Pharmacopoeia If the average number of particles exceeds the limits, test the preparation by the Microscopic Particle Count Test. Test 1.A Solutions for parenteral infusion or solutions for injection supplied in containers with a nominal content of more than 100 mL. The preparation complies with the test if the average number of particles present in the units tested does not exceed 25 per mL equal to or greater than 10 m and does not exceed 3 per mL equal to or greater than 25 m. Test 1.B Solutions for parenteral infusion or solutions for injection supplied in containers with a nominal content of less than 100 ml. The preparation complies with遵守 the test if the average number of particles present in the units tested does not exceed 6000 per container equal to or greater than 10 m and does not exceed 600 per container equal to or greater than 25 m.,.,38,结果判定,（1）标示装量为100ml或100ml以上的静脉用注射液 除另。