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1、2015版抗菌药物临床应用指导原则简介,陕西省人民医院药学部 张鹏 2016年4月 西安,2015版抗菌药物临床应用指导原则,背景介绍 整体情况 具体内容的修订 第一部分 基本原则 第二部分 抗菌药物管理 第三部分 各类抗菌药物的适应证和注意事项 第四部分 各类细菌性感染的经验性抗菌治疗原则,多种情况发生变化,抗菌药物的使用种类、品种、结构变化 头霉素、碳青霉烯、环酯肽类、恶唑烷酮类等 感染病的流行病学发生变化 感染病的种类、医疗水平的提高、医院获得性感染、免 疫缺陷增加、 病原体构成变化、 细菌耐药的不断上升,多种情况发生变化,法规政策的出台及意识、管理、制度的改变 抗菌药物管理体系建设长足
2、进步 制度建立、评价标准日趋完善 临床指南指导感染病诊治和抗菌药物应用 更多医生和药师认可和重视指南 借鉴国际权威指南、制订本国指南 需要贴近当前实际并基于最新循证证据的指导原则,整体情况（1） -与2004版比较,整体结构没有变化，保持延续性 第一部分 抗菌药物临床应用基本原则 第二部分 抗菌药物临床应用管理 第三部分 各类抗菌药物的适应证和注意事项 第四部分 各类细菌性感染的经验性抗菌治疗原则,整体情况（2） -与2004版比较,内容完善，更趋丰富 第一部分 有关预防用药内容（包括外科手术和特殊诊疗操作） 第二部分 抗菌药物临床应用管理部分内容增加较多 第三部分 内容增加在新上市的新型抗菌
3、药物和抗真菌药物 第四部分 各类细菌性感染的经验性抗菌治疗增加较多,整体情况（3） -与2004版比较,引入新成果，重视新进展 PK/PD概念广泛得到认可，新原则对其分类进行介绍 临床广泛应用的“社区获得性肺炎治疗指南”、“医院获得性肺炎治疗指南”、“耐甲氧西林金葡菌治疗指南”“侵袭性真菌感染治疗指南”均有体现 新的定义加以确定，04版原则中“败血症”“深部真菌感染”被“血流感染”“侵袭性真菌感染”所取代。,整体情况（4） -与2004版比较,关注耐药，注重耐药菌处理 对于喹诺酮类、头孢菌素耐药等有明确的描述，在细菌感染经验治疗部分对于抗感染药物推荐时，大部分列出耐药与非耐药的推荐 葡萄球菌（
4、 甲氧西林敏感、耐药 ） 大肠埃希菌菌（ 产、不产ESBL酶） 肺炎链球菌（青霉素敏感、中介和耐药）,整体情况（5） -与2004版比较,明确经验治疗的地位 内容更加具体，可操作性强 临床用药指征、危险因素的描述 联合用药的指征内容中： 旧版的“单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染”被删除，取而代之的是“单一抗菌药物不能控制的严重感染”； 举例说明联合用药宜选用具有协同或相加作用的药物联合中，删除了“两性霉素B与氟胞嘧啶联合” 轻中度感染主要推荐口服用药，对于注射给药的6种限定情况 与有关法规相吻合,11,抗菌药物临床应用指导原则新旧版对比,2015年新抗菌药物临床应用指
5、导原则 围手术期预防用药主要变化,一、脑外科手术、骨科手术预防用药删掉了头孢曲松；仅限于肝胆和结直肠手术。 二、增加了头霉素类，腹部、妇科手术可以使用 三、明确了头孢菌素过敏者的药物品种选择：针对革兰阳性菌可用万古霉素、去甲万古霉素、克林霉素；针对革兰阴性杆菌可用氨曲南、磷霉素或氨基糖苷类。 四、头孢哌酮舒巴坦预防用药取消。,13,关于进一步加强 抗菌药物临床应用管理工作的通知,国家卫生和计划生育委员会国【卫办医发201542号】2015年8月27日 附件：抗菌药物临床应用管理评价指标及要求,一、严格落实抗菌药物临床应用管理有关法规要求； 二、加强抗菌药物临床应用的综合管理 ； 三、切实作好抗
6、菌药物处方点评工作； 四、完善抗菌药物合理应用技术支撑体系 ； 五、开展抗菌药物临床应用监测和细菌耐药监测 ； 六、加大检查指导和公示力度,14,抗菌药物临床应用管理评价指标及要求,15,合理使用抗菌药物 从抗菌药物的特点看合理应用,抗菌药作用机制,各代头孢菌素特性比较,1-4,5种抗MRSA药的比较,临床常用青霉素类药物的抗菌活性,5种酶抑制剂复方制剂的比较,碳青霉烯类特点比较,1. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 2. Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-11
7、11 3. Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37 # MIC值,G+菌治疗策略,金葡菌甲氧西林敏感的选择耐酶的青霉素苯唑西林、氯唑西林必要时加用庆大霉素 金葡菌甲氧西林不敏感的万古霉素、利奈唑胺、达托霉素 肠球菌：氨苄西林是否敏感，如果敏感氨苄西林+庆大霉素；如果氨苄不敏感或者青霉素过敏，可以使用糖肽类、恶唑烷酮类、环酯肽类可选。如果万古霉素不敏感，可以选择的是利奈唑胺、达托霉素。,G- 杆菌治疗策略,产超广谱酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌 产超广谱酶是阴性的：三代头孢的头孢他啶就可以了，不比碳青霉烯类效果差 产超广谱酶的重症感染，
8、中枢、心内膜炎、败血症、严重的腹腔感染、重症肺炎首选碳青霉烯类；不是特别严重，可选酶抑制剂；再轻一些可选头霉素类；尿路感染可用呋喃妥因搞定。 产Ampc酶（头孢菌素酶）：分解除第4代头孢菌素外的所有头孢菌素，首选碳青霉烯类，次选头孢吡肟。,G- 杆菌治疗策略,不动杆菌：含舒巴坦的制剂、多粘菌素、甘酰环素类、碳青霉烯类。我国的耐药率66.7%。 绿脓杆菌：抗假单胞菌的内酰胺类，青霉素类、头孢类、酶抑制剂合剂、单环类、碳青霉烯类联合抗假单胞菌的氨基糖苷类，（托布、庆大、丁卡、异帕米星）+喹诺酮类（环丙沙星和左氧氟沙星） 绿脓杆菌感染的高危因素：结构性肺病、最近用过抗菌药物或激素或者老年护理院。,院
9、内感染治疗策略,早发的院内感染：感染菌为肺炎链球菌、流感杆菌、敏感的金葡菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌。可以使用头孢曲松、头孢唑肟、喹诺酮类、氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林克拉维酸钾均可，厄他培南等。 晚发的院内感染有高危因素：不动杆菌、绿脓杆菌、MRSA等，复杂的多，抗假单胞的内酰胺类（三四代头孢菌素）、碳青霉烯类、特治星、舒普深、多利培南联合抗假单胞菌的喹诺酮类或者氨基糖苷类，斯沃和万古。,腹腔内感染治疗策略,腹腔内感染（轻）：单药治疗头霉素类、厄他培南、莫西沙星、替加环素、氨苄西林舒巴坦（阿莫西林克拉维酸钾） 腹腔内感染（重）：特治星、碳青霉烯、亚胺培南、美罗培南 腹腔内感染（轻）：一、二、三代
10、头孢+甲硝唑；喹诺酮+甲硝唑 腹腔内感染（重）：三、四代头孢+甲硝唑,天然耐药,合理使用抗菌药物 从PK/PD角度优化抗菌药物的治疗,内 容,细菌耐药的背景、应对策略 PK/PD的概念和意义 PK/PD在临床治疗中的应用,细菌耐药的背景、应对策略,32,Enterococcus faecium(屎肠球菌),Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumannii(鲍氏不动杆菌),Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌),Enterobacter species(肠
11、杆菌),全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,“ESKAPE”耐药菌感染发病率高,“ESKAPE”耐药菌感染病死率高,“ESKAPE”耐药菌感染显著增加患者负担,在美国，IDSA与美国国会、FDA、国家健康协会、CDC及其它组织对“ESKAPE”耐药问题给予了极大关注 目前治疗“ESKAPE”耐药菌感染的药物在疗效、安全性等方面仍存在众多顾虑；此外，新药的上市速率亦在显著减慢，我们可应用的新型抗菌药物在逐渐减少,World Health Day 2011,抵御耐药性,2011年世界卫生日,今天不行动 明天感染治疗没保障,PK/PD的概念和意义,PK / PD,PK
12、（pharmacokinetics)： 药物代谢动力学： 是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。 是机体对药物的处理过程。,Concen,time,PK,36,PD （pharmacodynamics) 药物效应动力学： 是研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果， 研究药物对机体内致病菌的作用。,PK / PD,Concen,Effect,PD,PK/PD与抗菌药物自身特点,抗菌药物的分布特点?脂溶、水溶特点？ 常用抗菌药物的代谢分类？ 常用抗菌药物的半衰期特点？ 抗菌药物的PK/PD分类？,PK-药物代谢动力学,PK与药品说明书,A：生物利用度大于90%的可以作为序
13、贯治疗选择,PK-药物代谢动力学-吸收,克林霉素-90% 利奈唑胺-100% 左氧氟沙星-99% 莫西沙星-91% 甲硝唑-90% 替硝唑- 90% 奥硝唑- 90% 氟康唑-90% 伏立康唑-96%,参数： 生物利用度（F）：相对和绝对 制剂中药物吸收进入血液循环的程度和 速度。血管外给药F高者，吸收完全。,参数： 表观分布容积（Vd）：血药浓度（C）与给药剂量（D）或体内药量的比值，无直接生理意义，与人体体液的真实容积无关。,PK-药物代谢动力学-分布,药物极性 蛋白结合率 分子质量,-内酰胺类 糖肽类 氨基糖苷类 克林霉素 伏立康唑,喹诺酮类 四环素类 氯霉素 利福平 利奈唑胺 粘菌素
14、氟康唑,分布容积有限 被动扩散通过细胞膜的能力弱 对胞内致病菌活性弱 以原型经肾脏排泄和消除,分布容积大 可自由扩散通过细胞膜 对胞内致病菌有活性 多通过肝脏代谢消除,蛋白结合率高的药物不易分布至组织体液中，Vd小,PK-药物代谢动力学-分布,替考拉宁,万古霉素1486,粘菌素,利福平,奎奴普丁/达福普丁,分子量大的药物不易分布至组织体液中，Vd小,利奈唑胺337,PK-药物代谢动力学-分布,D：各屏障穿透能力,肝、肾、肺血供丰富，组织浓度高。 脑、骨、前列腺等血供差，组织浓度低。,痰及支气管分泌物浓度高：大环内酯类、喹诺酮类、氯霉素、甲氧苄啶 胆汁浓度高：大环内酯类、克林霉素、四环素类、利福
15、平、曲松、哌酮 前列腺浓度高：大环内酯类、喹诺酮类、磺胺类 骨组织浓度高：克林霉素、磷霉素、氟喹诺酮类、利奈唑胺、磺胺类 胸、腹腔、关节腔和各种体液：浓度为血药浓度的50%-100%，无需局部给药,PK-药物代谢动力学-分布,碳青霉烯类 青霉素+酶抑制剂 头孢菌素+硝基咪唑类 氟喹诺酮类+硝基咪唑类,主要在肝脏代谢： 喹诺酮类、大环内酯类、克林霉素、氯霉素、两性霉素B伏立康唑、伊曲康唑、硝基咪唑类、磺胺类 不代谢或少量代谢： -内酰胺类、氨基糖苷类、万古霉素、氟康唑、四环素类,肝药酶诱导剂： 利福平-茶碱浓度降低 肝药酶抑制剂： 喹诺酮类-茶碱自肝的消除减少，浓度升高（左氧、莫西不明显） 大环
16、内酯类-茶碱浓度升高（红霉素明显，阿奇霉素不影响） 磺胺药 4.氯霉素 5.四环素类,PK-药物代谢动力学-代谢,M：相反应和相反应,碳青霉烯类+丙戊酸钠！,尿排泄： 大部分的药物的尿药浓度都可以达到有效的药物浓度。 尿液的pH值影响抗菌药物活性： 氨基糖苷类和大环内酯类在碱性尿液中抗菌活性强。 四环素类在酸性尿液中抗菌活性强。 胆汁排泄： 大环内酯类、克林霉素、利福平、头孢哌酮、头孢曲松、美洛西林在胆汁中的浓度可达血药浓度的数倍至数十倍；氨基糖苷类在胆汁中也可达一定浓度。 经肾排泄的药物（头孢菌素类、万古霉素）胆汁浓度低。 粪排泄： 有肝肠循环的药物如红霉素、四环素类、利福平的粪便浓度高。,PK-药物代谢动力学-排泄,参数： 半衰期（t1/2）：药物在体内消除一半所需的时间。 清除率（CL）：单位时间内从体内清除的药物表观分布容积。 曲线下面积（AUC)：以时间为横坐标，以药物的血液浓度为纵
