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1、抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈,冯书营 医学院免疫教研室 2014.03,内容要求:,掌握：抗原提呈细胞的概念和种类、特 点；抗原提呈细胞对外源性和内 源性抗原的处理过程。 熟悉：MHC 分子在抗原提呈细胞提呈抗 原中的作用。 了解：非经典的抗原提呈途径，脂类抗原的提呈途径。,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,1、抗原提呈细胞 （antigen presenting cell，APC） 能够将抗原摄取、加工处理、并将抗原肽提呈给T淋巴细胞的一类细胞，从而启动适应性免疫应答，参与免疫调节。也称辅佐细胞（accessory cell，亦称A细胞 ）。 广义的APC指能表达抗原肽-MHC复合物的任何
2、细胞。其是联系固有免疫应答和适应性免疫应答的关键成分。,2、抗原提呈过程（补充） APC将Ag加工处理、降解为多肽片段，并与MHC分子结合为肽-MHC分子复合物，而转移至细胞表面，并与T细胞表面的TCR结合，成为TCR/Ag肽-MHC分子三元体，继而引发T细胞效应的全过程。,专职性抗原提呈细胞（professional APC） 能组成性表达MHC-类分子和T细胞活化所需的共刺激分子和黏附分子，具有强大的抗原摄取、加工、处理和提呈功能；包括DC、M、B。 非专职性抗原提呈细胞（兼职APC） 包括两类：1、通常情况不表达以上分子，特殊情况下表达，其能加工、处理、提呈抗原的细胞，抗原的加工提呈能力
3、较弱，不是主要的APC。包括：内皮细胞、成纤维细胞，上皮及间皮细胞等。,APC种类：,2、表达 MHC-类分子的靶细胞属于一类特殊的兼职APC。 其能将内源性蛋白抗原(如肿瘤抗原、病毒抗原）降解、处理为多肽片断，以抗原肽-MHC I分子复合物的形式表达于细胞表面，并提呈给CD8+T细胞识别的一类细胞。,一、树突状细胞（dendritic cell，DC） 1973年被发现，目前功能最强的APC，Ag提呈能力比M强10-100倍 最大特点：能够显著刺激初始T细胞的增殖，是机体免疫应答的始动者(唯一能够激活初始T细胞)。在免疫应答的诱导中具有独特的地位。而M和B细胞仅能刺激已活化的T细胞。 能够表
4、达免疫识别受体，识别入侵的病原微生物，参与固有免疫应答，是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁。,三种专职性的APC,淋巴样组织DC ： 并指状DC （IDC） MHC-hi ，起主要作用的APC，提呈强于其它APC。 滤泡样DC（FDC) FcR+CR+,参与体液免疫的激活和诱导，维持免疫记忆。 非淋巴样组织 DC 朗格汉斯细胞（Langerhans cell，LC） MHC-hi FcR+CR+ ，摄取加工能力强。 间质性DC 体液中的DC 隐蔽细胞（veiled cell） 血液DC,一、DC的分布及发育： 前体阶段未成熟期 迁移期 成熟期 正常情况下，髓系DC大多数处于未成熟期，该期摄取Ag
5、、加工和处理能力极强，但其表达MHC分子、黏附分子和共刺激分子较低(提呈)，当其接受某些刺激分化成熟后，前者降低、后者显著提高，成熟过程同时发生迁移。由外周组织进入次级淋巴器官。,二、DC亚型及特点： 1、根据来源的分为： 髓样DC：经典、常规的DC，占DC大多数。可识别各种类型的病原体，具有强大的抗原摄取、加工和提呈能力，主要参与免疫应答的诱导和启动。 淋巴样DC：静息状态似浆细胞，活化后获得DC形态，抗原提呈能力低，主要释放I型干扰素参与抗病毒感染，即参与早期的固有免疫。,呈散在生长的成熟DC（400）,并指状树突细胞（interdigitating DC）,IDC表达高水平的II类MHC
6、分子和共刺激分子B7，具有激活T细胞的能力 （外周淋巴组织）。,滤泡树突细胞（folicular DC, FDC）,淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的抗原，并将其递呈给B细胞,郎格汉斯细胞 ( Langerhans cells ),上皮组织中的LC（1）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC（2）。,1、抗原摄取、加工、提呈与免疫激活作用（最重要） 激活T ：提供活化信号；诱导初始T Th1。 DC诱导B淋巴细胞Ig类别转换，调节B的增殖与分化。 DC是专职性APC中唯一能直接激活初始T细胞的APC。,（二）DC生物学功能：,DC为T细胞提供信号1和信号2,肽-
7、MHC分子,肽-MHC分子,TCR-CD3,T细胞,APC,CD28,CTLA- 4,B7,B7,CD4,S S,S S,2、免疫调节作用： 分泌细胞因子和趋化因子，调节其它免疫细胞的作用。 3、免疫耐受的诱导与维持： 中枢免疫耐受： DC参与在胸腺内对发育中T进行阴性选择。 外周免疫耐受： 非成熟DC参与外周免疫耐受的诱导。,二、单核/巨噬细胞,骨髓髓样干细胞 前单核细胞 pre-monocyte （骨髓） 单核细胞 monocyte，Mon （血液，数h数十h） 巨噬细胞 macrophage，M （组织，数月数年）,表面标志：CD14 生理特性：吞噬性、粘附性、趋化性、激活性,生物学功能
8、： 1、吞噬和清除病原微生物的功能； 2、趋化功能，参与炎症反应； 3、加工处理提呈Ag，启动特异性免疫应答。弱,三、B淋巴细胞： 摄取抗原的两种方式： 1、非特异的胞饮作用，体液免疫 2、 BCR介导的内吞：（主要方式） mIg-Ag 肽- MHC- Th 抗原浓度非常低的情况也能有效提呈抗原（富集作用）。,第二节 抗原的处理和提呈,概念： 抗原处理或加工： APC细胞将胞质内自身产生或摄入胞内的抗原消化、降解成一定大小的抗原肽片段，使适合与胞内MHC分子结合，然后以抗原肽-MHC复合物的形式表达于APC表面，该过程称为。 抗原提呈：在APC与T细胞接触的过中，表达于APC表面的抗原肽-MH
9、C复合物被T细胞所识别，从而将抗原信息提呈给T细胞。,抗原分类：,根据抗原的来源分类：（定义） 外源性抗原：来源于APC之外的抗原。 包括：被吞噬或吞饮的细胞、细菌和蛋白质抗原等。 内源性抗原：细胞内合成的抗原。 包括：病毒蛋白、肿瘤抗原和自身成分等。,DC对外源性抗原的摄取,DC对抗原的摄取机制：,内吞作用：指细胞膜接触大分子或颗粒状物质后，将其包围形成小泡并吞入细胞内转运的过程，也称内化。依据被吞入物质的性质、大小及化学特异性的不同，分为吞噬作用、吞饮作用和受体介导的胞吞作用。,吞饮作用：也称为胞饮作用，是一种非选择性的连续摄取外基质中液滴的内化作用。吞入的物质通常是液体或溶解物。 受体介
10、导的胞吞作用：是一种摄取特殊生物大分子的内吞作用。大分子首先被细胞表面的受体结合，经过内化并通过膜囊泡系统完成物质的转运。其具有高效性、选择性和饱和性的特点，能有效捕捉到浓度很低的抗原。 吞噬作用：指细胞非特异性吞入较大颗粒物质或大分子复合物的过程。,MHC类分子途径 MHC类分子途径 非经典的抗原提呈途径（交叉） 脂类抗原的CD1途径,抗原加工、处理和提呈途径：,1、又称为外源性抗原提呈途径。 2、其过程为：外源性抗原被APC识别和摄取，在胞内形成内体。内体转运至溶酶体或与溶酶体融合，抗原随后被降解为多肽而转运至M II C（MHC II类分子腔室）中，Ii链（Ia相关恒定连）降解，CLIP
11、（MHC II分子相关的恒定连多肽）位点被多肽抗原置换，与 MHC II类分子结合，形成抗原肽-MHC II类分子复合物，最后转运至APC表面，供CD4+T细胞识别。,一、MHC-类分子途径：,外源性抗原 新合成的MHC-II类分子 （内质网中） 内体 与li链结合 M II C 蛋白酶 溶酶体 （或内体融合） li CLIP 蛋白酶作用 HLA-DM 降解成1030AA小肽 + CLIP置换,暴露抗原肽结合槽 抗原肽/MHC II类分子复合物 转运至APC表面,供CD4+T细胞识别,吞噬、内吞、吞饮,抗原肽-MHC-II复合物的形成和提呈,1、又称内源性抗原提呈途径，是内源性抗原的加工、处理
12、及提呈的途径。 2、所有有核细胞的抗原加工与提呈均通过该途径进行。 3、其过程为：内源性抗原被靶细胞胞质中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后；由抗原加工相关转运体（TAP)将适合的抗原肽选择性地转运至内质网（ER)腔；与 MHC I类分子结合，形成抗原肽/ MHC I类分子复合物；再经高尔基体糖基化后将此复合物转运至细胞膜上，供CD8+T细胞识别，从而完成抗原提呈的过程。,二、MHC-类分子途径：,内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原) 胞质 被蛋白酶体酶解 抗原肽（含812个AA） 经TAP转运至内质网 形成抗原肽-MHC I类分子复合物 经高尔基体转运至APC表面 提呈给CD8+T细胞识别,又称为：
13、MHC分子对抗原的交叉提呈 外源性抗原 MHC-类分子 内源性抗原 MHC-类分子,三、非经典的抗原提呈途径,在某些情况下，内源性抗原也能通过MHC II类分子途径提呈；外源性抗原也能通过MHC I类分子途径提呈。抗原的交叉提呈参与机体对病毒、细菌感染和大多数肿瘤的免疫应答过程。,四、脂类抗原的CD1分子提呈途径,CD1分子属于非经典MHC I类分子，包括CD1a-e五个成员。 CD1表达于专职APC表面，还可存在于内体/溶酶体腔室中，酸性环境改变其构象，使之与抗原结合。 主要提呈糖脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某些成分。而MHC I类和MHC 类途径主要提呈蛋白质抗原。,既可以将脂类抗原提成给特定的T细胞介导病原微生物的适应性免疫应答（CD1a），又可提成给NKT细胞参与固有免疫应答（CD1d）。 提呈给CD1限制性T细胞：CD4-CD8-T、NKT细胞等 CD1分子提呈抗原没有明显的抗原加工处理。,小结：,1、专职性APC包括DC、M和B细胞，DC是机体内功能最强的APC。单核/巨噬细胞有显著的摄取和加工处理抗原能力，B细胞有浓缩抗原的作用。 2、外源性抗原主要通过MHC类分子途径提成给CD4+T细胞，内源性抗原主要通过MHC 类分子途径提成给CD8+T细胞。 3、脂类抗原由CD1分子途径提呈。,
