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1、第三章 药剂卫生（制药卫生）,第一节 概述 1、概念 药剂卫生是指药剂的微生物学质量要求以及促使药剂达到相关要求所采取的有效措施和方法。 中药制剂中大多数制剂要进行微生物限度检查（不得含致病菌），如口服片剂、丸剂、胶囊剂等。部分制剂要进行无菌检查（不能有任何活的微生物存在），如注射剂、用于手术及创口的制剂等。,2、药剂卫生的重要性 药品是直接用于人体的特殊商品，其质量的优劣直接关系到人民的健康与安全。当药品被微生物污染后，在适宜的条件下，微生物大量生长繁殖，其直接后果是： 使药品变质、腐败、疗效降低或失效，甚至可能产生对人体有害的物质，用药后不仅不能起到预期的治疗作用，往往还能引起严重的疾病，
2、甚至中毒死亡。 造成不良的社会影响或国际影响 因此，研究如何防止药剂被微生物污染，如何抑制微生物在药剂中的生长繁殖，怎样除去或杀灭药剂中的微生物，保证药剂卫生，确保药剂质量，这在实际工作中十分重要。,3、药剂卫生的基本要求 为了确保用药的安全有效，卫生部于1978年颁布了药品卫生标准，1986年和1989年又对其做了修改和补充说明，对各类药品的卫生标准作了具体规定。 例如，药剂卫生的基本要求（1989年修订和补充说明） （1）注射剂、眼用制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼用软膏）、止血海绵等均要求无菌。 （2）内服固体制剂（包括散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂等） 不得检出活螨及螨卵 不得检出致病菌,允
3、许有少量的非致病杂菌和霉菌存在，但含菌数有限制： 不含生药原粉的制剂（颗粒剂、浸膏片、浓缩丸等）：细菌数不得过1000个/g，霉菌数不得过100个/g。 含生药原粉的制剂：片剂、颗粒剂细菌数不得过1万个/g，霉菌数不得过500个/g。丸剂细菌数不得过5万个/g。 （3）内服液体制剂不得检出大肠杆菌，活螨和细菌数分别不得过100个/ml，霉菌和酵母菌不得过100个/ml。 （4）外用制剂不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、活螨。,4、中药药剂可能被微生物污染的途径 制剂原料 主要指原药材或饮片 各种辅料 指水或其它药剂辅料 制药用具 包括制药机械、容器、用具等。 环境空气 空气中含有大量尘埃粒子，
4、其上附着有大量真菌、芽胞杆菌等微生物，这些尘埃粒子落入药剂中，也会污染药剂。 操作人员 人体的皮肤、毛发、手及穿戴的鞋帽、衣物上常带有葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌、真菌等，在操作过程中，也可能对药剂造成污染。 包装材料 包装药剂所用的瓶、袋、纸等内包装材料也含有微生物，如不加注意，也能对药剂造成污染。,总之，造成药剂被微生物污染的途径很多，应针对所生产的具体品种的特点，采取相应的防菌和灭菌措施，加强全面质量管理，方能奏效。,第二节 制药环境卫生 1、制药环境的基本要求 中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例、药品生产质量管理规范（GMP）等文件对药品生产企业的环境、布局、厂
5、房和设施提出了基本要求，这些要求是实施制药环境卫生管理的基本准则。,制药环境的基本要求： （1）药厂应设在环境安静、空气洁净的地区。 （2）各生产车间的布局、设计，既要有利于药剂的连续生产，又应能单独管理，以控制污染。 （3）厂区内的主要通道应为水泥路或柏油路（不易起尘的材料铺面）。人流、物流严格分开。所有空地均应积极绿化。 （4）合理选择水源和科学设计上下水道及污水处理装置。,2、空气洁净技术及其应用 （1）空气洁净技术的概念及使用目的 空气洁净技术是指能创造洁净空气环境（如洁净空气室、洁净工作台等）的各种技术的总称（主要是滤过）。应用空气洁净技术净化空气环境的目的有两类： 健康保健需要 生
6、产或医疗工作需要 空气洁净技术在中药制药过程中的应用是提高中药制剂质量，保证产品不被或少被微生物污染的有效技术手段。,（2）空气的质量及空气的滤过处理 空气的含尘情况 空气中悬浮着大量微粒，主要是灰尘、纤维、霉菌、细菌、孢子等，微生物大都附着在大于5m的尘埃粒子上。城市大气中，每立方英尺含有0.722.4m粒子的平均数约为150万个。 空气滤过 空气往往通过滤过除去上述尘埃粒子及其微生物。空气过滤器分为：粗效过滤器、中效过滤器、亚高效过滤器和高效过滤器。,洁净室的标准 洁净室的标准，各国都有具体规定。我国曾把洁净室分为四级（现已取消30万级）。 各级要求每m3空气中0.5m的尘粒不能超过的平均
7、数如下： 100级3500 1万级35万 10万级350万 （30万级1050万）（已取消）,洁净室（区）空气洁净度级别要求,尘粒最大允许数/m3 微生物最大允许数 洁净级别 0.5m 5m 浮游菌/m3 沉降菌/皿100级 3500 0 5 1 10000级 350000 2000 100 3 100000级 3500000 20000 500 10 300000级 10500000 60000 15,洁净室的分类 非层流洁净室（非层流空调系统） 优点：能除去大部分尘粒，达到一定的洁净级别，而且有适宜的温度和湿度，创造一个舒适的生产环境。缺点：进入的空气属紊流，空气中的混悬粒子会相互聚集，也
8、可使静止的微粒重新飞扬，室内死角处的空气出现停滞状态，故不易除净尘粒，净化效果差。 层流洁净室 优点：空气流速相对提高，粒子在空气中浮动不会积累沉降，室内空气不会出现停滞状态。洁净室（区）产生的污染物被气流很快带走，有自行除尘能力。可避免不同药物粉末的交叉污染。可达无菌要求。缺点：运行成本较高。,空气洁净室的应用 制药厂的生产车间，根据洁净度的不同，可分为控制区（一般生产区）、洁净区（无菌区），控制区一般要求达到10万级标准，而洁净区要求达到1万级或100级标准。,第三节 灭菌法与无菌操作法 药剂学中采用灭菌措施的基本目的是：既要除去或杀灭药剂中的微生物，又要保证药剂的安全、有效和稳定，它与微
9、生物学上灭菌的要求不完全相同。因此，在选择灭菌方法时必须结合药物的性质加以全面考虑。 几个基本概念： 灭菌 是指采用物理或化学方法将所有致病和非致病微生物，包括细菌的芽胞全部杀死。 防腐 是指采用低温或化学药品防止和抑制微生物的生长繁殖。 消毒 是指采用物理或化学方法将病原微生物杀死。,1、物理灭菌法 湿热灭菌法 利用饱和水蒸气、流通蒸气或沸水来杀灭微生物的方法。本法适用于耐热、耐湿的药物或辅料的灭菌。 湿热灭菌法比干热灭菌法效果好。主要原因： 水份多，蛋白质易凝固。细菌在湿热条件下，菌体吸收水分，蛋白质较易凝固。凝固蛋白质所需要的温度与蛋白质的含水量有关，蛋白质含水量大，凝固的温度低。 蒸气
10、穿透力大 蒸气潜热大 1g饱和水蒸气（100）1g水（100) 放出潜热539卡,例如，湿度、温度对鸡蛋的影响 水份含量（%） 凝固温度（） 效应 50 56 凝固 20 80 凝固 6 145 凝固 0 170 凝固并氧化,(1)热压灭菌法 热压灭菌法系在高压灭菌器内，利用高压蒸气杀灭细菌的方法，它是最可靠的一种灭菌方法之一。 中国药典规定的灭菌要求：126-15min，或121 -30min，或116 - 40min。标准灭菌时间F0值一般不低于8min，能杀灭所有细菌和芽胞。 常用的热压灭菌器有：手提式热压灭菌器、卧式热压灭菌器（柜）。 热压灭菌器的基本构造：罐体、安全阀、排气阀、温度计
11、、压力表。,热压灭菌器使用要点及注意事项： 排尽灭菌器（柜）内冷空气 使用“饱和蒸气”，不用“湿饱和蒸气”和“过热蒸气”。因为“饱和蒸气”热含量高，潜热大，穿透力强，灭菌效率高。“湿饱和蒸气”常因蒸气输送中热量损失所致，蒸气中混悬有无数微细水滴，即蒸气中带有大量液态的水。“湿饱和蒸气”热含量低，穿透力差，灭菌效率低。 “过热蒸气”往往是因为热压灭菌器中的水不足，液体状态的水完全蒸发后，再继续加热即形成“过热蒸气”，相当于干热灭菌。 “过热蒸气”虽比同样蒸气压下饱和蒸气的温度高，但穿透力差，灭菌效果也差。故灭菌过程中要求蒸气为“饱和蒸气”。,准确计算灭菌时间，灭菌时间必须在被灭菌物品的温度达到所
12、要求的温度时算起。 灭菌器减压要慢,（2）流通蒸气灭菌法和煮沸灭菌法 流通蒸气灭菌法是在不密闭的容器内，用蒸气灭菌，其压力与大气压相等。以前国内生产的注射剂，特别是12ml的注射剂基本上都采用这种灭菌法。煮沸灭菌是把安瓿或其它物品放入水中煮沸灭菌。 以上两种灭菌法灭菌温度均为100，压力都是1个大气压，灭菌时间一般为30min。这两种灭菌法不能杀灭所有的芽胞。,干热灭菌法 利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。 （1）火焰灭菌法（灼烧灭菌法） 此法是最迅速、可靠、简便、紧急的灭菌方法。金属制品如铂丝，铁或镍制、不锈钢制的药刀、镊子等，瓷制品如乳钵，玻璃器皿如玻棒、载玻片、试管或玻璃瓶的口缘等的灭菌
13、都可用此法。至少须在火焰中加热20秒，通常是将要灭菌的物品迅速通过火焰34次。对乳钵的简便灭菌法，是注入少量乙醇于乳钵内，点火燃烧，待火焰熄灭后即可。,（2）干热空气灭菌法 在干热灭菌器（烘箱）中，用高温干热空气灭菌的方法。 灭菌温度与时间：140至少3h，或160至少2h。时间必须自灭菌物品全部达到特定温度时算起。 应用：耐高温的器皿。如玻璃器皿（空安瓿、玻璃瓶等）、瓷制品（研钵等）。不允许湿气穿透的油脂类或耐高温的粉性药物、辅料。如滑石粉、活性炭、油脂类辅料、凡士林、液体石蜡等。 本法不适用于橡胶、塑料制品的灭菌。,紫外线灭菌法 紫外线由汞蒸气灯产生，汞蒸气灯波长为20003000，一般常
14、用2537，3060min。紫外线作用于细菌的核酸蛋白，促使其变性，同时，空气中的氧受紫外线照射后产生微量臭氧，从而起共同杀菌作用。本法主要适用于环境空气的灭菌。 紫外线会灼伤人体结膜及皮肤，故一般均应在人员进入前照射12h，工作时关闭。,微波灭菌法 微波是指频率在3003105MHz的电磁波。当用微波对被灭菌物品进行照射时，物品中的水分子等极性分子可强烈地吸收微波的能量，运动加剧，分子间产生剧烈的碰撞、摩擦，从而产生热量，热是在被加热物品内部产生的，被加热物品受热均匀，升温迅速。 微生物细胞内含有大量水份，在微波作用下，因产热而使微生物迅速死亡。微波灭菌主要是依赖于微波的热效应。,辐射灭菌法
15、 辐射灭菌法是应用射线、射线灭菌的方法。 本法的特点是： 穿透力强，可不升高被灭菌物品的温度，特别适用于某些不耐热药物的灭菌。 绝大多数生物体对射线都比较敏感，在安全剂量下均可达到灭菌要求。 可广泛用于液体、半固体和固体药物制剂的灭菌。 其缺点是费用相对较高。某些药物经灭菌后有可能会引起化学成分和生物活性的改变，故应慎用。,2、滤过除菌法 滤过除菌法是使药物溶液通过无菌的滤器，除去活的或死的微生物而得到无菌药液的方法。 应用：适用于不耐热的药物溶液，但必须要无菌操作，才能确保制品完全无菌。 目前常用的除菌滤器有： 垂熔玻璃滤器（漏斗） 用硬质中性玻璃细粉，加高温至接近熔融而未完全熔化，熔合成具有一定孔径的滤板，再粘连在不同规格的漏斗中制成。 长春G1G6 孔由大小 G6可用于除菌 上海16号 孔由大小 6号可用于除菌,石棉板滤器 主要是利用石棉板的阻挡和吸附作用滤除细菌。 砂滤棒 硅藻土滤棒、多孔素瓷滤棒。 微孔薄膜滤器 是用不同孔径的高分子薄膜为滤材，夹于金
