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1、人工晶状体的生物相容性 Biocompatibility of intraocular lenses,天津市眼科医院 天津医科大学眼科临床学院 马忠旭,Biocompatibility?,“ the capability of a prosthesis implanted in the body to exist in harmony with tissue without causing deleterious changes. ” International Dictionary of Medicine and Biology, Vol 1.New York, NY, Churchill
2、Livingstone, 1986,生物相容性,生物相容性：植入生物体内的材料理化性质稳定，能够与机体组织和谐共处，对机体无毒副作用，无刺激性，不引起机体的免疫反应。 人工晶状体作为医用生物材料，植入眼内后直接与眼内组织、蛋白以及炎性介质相互作用，引起一系列生物相容性问题。,生物相容性的影响因素,生物相容性包括了材料的许多特性：细胞毒性、组织相容性、血液相容性。 生物材料的表面设计影响着生物体与移植材料的界面。 生物材料的化学结构和表面特性影响着材料的生物相容性，包括界面自由能、表面亲疏水的平衡、表面电荷、化学结构和功能基团、分子量、多聚物的可伸缩性、表面形态结构和粗糙度等。,生物材料的一般性
3、能要求,生物相容性 包括血液相容性、组织相容性。材料在人体内要求无不良反应，活体组织不发生炎症、排拒、致癌等。 力学性能 材料要有合适的强度、硬度、韧性、塑性等力学性能以满足耐磨、耐压、抗冲击、抗疲劳、弯曲等医用要求。 耐生物老化性能 材料在活体内要有较好的化学稳定性，能长期使用，在发挥其医疗功能的同时还要耐生物腐蚀、耐生物老化。 成型加工性能 容易成型和加工，价格适中。,血管支架的生物相容性,性能良好的支架应在置入后，必须保证能让细胞很好的贴附生长，具有良好的细胞亲和性。 提高支架置入后的生物相容性主要从两方面入手，即提高支架置入后的血液相容性和组织相容性。良好的生物相容性，其本身或降解产物
4、无毒性，不会引起炎症和免疫排斥反应。良好的结构相容性，适当的强度和可塑性，能保持稳定的立体结构，置入后可以代替血管的结构和功能。良好的表面相容性和一定的生物活性，材料表面有利于种子细胞的黏附和生长。,人工晶状体的相容性,葡萄膜相容性( uveal biocompatibility) 是IOL与虹膜、睫状体和前部脉络膜的反应所引发的早期和迟发的异物反应的强弱，即巨噬细胞等炎性细胞在IOL前表面的粘附程度； 囊膜相容性( capsular biocompatibility) 是IOL引发的晶状体上皮细胞增生反应的强弱，包括IOL前表面的LECs增生膜，前囊膜混浊(ACO )，后囊膜混浊(PCO)
5、和囊膜皱缩的程度。 Amon M. Biocompatibility of intraocular lenses (letter).J Cataract Refract Surg 2001; 27:178179,葡萄膜相容性,术后早期的炎症反应：主要源于手术对前葡萄膜的激惹，引起血-房水屏障的改变； 术后晚期的炎症反应：源自免疫反应的结果。 影响因素：手术操作技术；手术前后的治疗手段；IOL的材料和设计；宿主对IOL的反应。,IOL诱导的炎性细胞反应,主要由巨噬细胞造成，也包括小圆细胞、巨细胞的反应。可以认为它是异物巨细胞对IOL的反应，同时也可以作为IOL生物相容性的重要指针。 单核细胞和巨
6、噬细胞从葡萄膜血管移行到前房，沉着在IOL表面。单核细胞转变为小圆细胞，巨噬细胞转变成上皮细胞和吞噬碎屑、细菌的异物巨细胞。这些细胞反应说明了异物反应的免疫过程。,IOL诱导的炎性细胞反应,异物巨细胞,血-房水屏障,血-房水屏障受到IOL本身及其它因素的影响，如眼部存在的病变、眼手术创伤和手术前是否治疗。 实验证实，小圆细胞在术后1周达高峰，3-6个月后逐渐降低，这与血-房水屏障的破坏与修复的过程一致。 血-房水屏障破坏，引起蛋白渗漏并吸附在IOL表面。这层蛋白膜由多种蛋白组成，它的组成又受到IOL材料的影响，而这层膜又影响IOL表面细胞的黏附与移行。,IOL材料与异物反应,亲水性IOL比疏水
7、性IOL有较少的细胞黏附，也说明细胞黏附与IOL的表面特性有关。 人工晶状体表面的异物反应可作为其生物相容性的指标，也是评价葡萄膜生物相容性的最重要的因素。,巨噬细胞沉积的数量,囊膜相容性的机理,晶状体上皮细胞和晶状体囊对IOL材料及结构的反应。 机理：白内障手术破坏了LECs及囊膜的完整性，诱发了晶状体自身的创伤愈合反应，产生上皮细胞增生和细胞外基质的重新构建。,术后囊膜混浊的本质,是组织修复和晶体上皮细胞再生的过程,囊膜相容性的表现,IOL植入囊袋并与残余LECs接触， LECs增殖延伸于后囊、前囊和IOL表面形成ACO、PCO和囊的收缩。 人工晶状体与晶状体囊和上皮细胞的直接接触会引起许
8、多介质参与的前后囊的混浊。,晶状体上皮细胞,LECs有两种形状，一种是前部的立方形上皮细胞，另一种是赤道部弓形细胞。 LECs与生物材料的接触后可产生细胞外基质蛋白。 细胞外基质蛋白在晶状体囊与LECs之间以及LECs与IOL之间作为一种黏和剂，阻止LECs的增生。,LECs,LECs与PCO,IOL植入囊袋后，LECs从前囊边缘向IOL的光学部蔓延，是囊混浊重要的致病因素。 LECs表达的细胞因子可引起LECs在囊与IOL表面的增生与化生，形成前囊纤维化的前囊混浊、从撕囊边缘向人工晶状体表面的增殖膜、晶状体纤维变性形成的Sommerring环和珍珠小体。,LECs与PCO,TGF与组织纤维化
9、,前囊膜混浊,晶体前囊膜下和赤道部有一层LECs。ACO出现在前囊膜和IOL光学部接触的部位，呈环形围绕撕囊口。 Werner指出，silicone IOL引发的ACO 重于PMMA和acrylic IOL。 2003 年，Saika对PMMA，silicone，acrylic和hydrogel等4种IOL作了临床病理学的对比研究。光镜及电镜下可见：囊膜下聚集了纤维母细胞样的LECs和胞外基质。,囊膜皱缩 capsule contraction or shrinkage,是环形撕囊后出现的并发症。 撕囊口明显的缩小和晶体囊膜赤道直径的缩小。认为囊膜皱缩是囊膜纤维化产生的向心力与悬韧带向外牵拉的
10、力量之间的不平衡造成的。 它与悬韧带的力量，撕囊口的大小，残留的LECs 的量，植入IOL 的直径、袢的硬度有关。,IOL偏心偏位,聚甲基丙烯酸甲酯( PMMA ),聚甲基丙烯酸甲酯，其材料稳定、质轻、透明度好，屈光指数1. 49，为疏水性材料；有较好的抗老化和抗环境变化特性，较好的抗酸、碱和抗有机溶剂特性及良好的生物相容性，不被机体的生物氧化反应所降解。 缺点：不耐高温、高压，多用环氧己烷气体消毒；弹性有限，不能制造可折叠人工晶状体；对YAG 激光耐受有限，而且激光治疗后释放的单体具有生物毒性。 是一种较为理想的制造硬质人工晶状体的材料。,水凝胶( PHEMA ),为聚甲基丙烯酸羟乙酯( P
11、HEMA )，是一种亲水性材料，脱水状态时质硬、半透明；可进行抛光处理；此物质折光指数与吸水率呈反比，吸水后折光指数下降，吸水率40%时屈光指数为1. 43。充分复水后质韧、透明,。 优点：热稳定性佳，耐高温、高压灭菌；质软，韧性好，不易断，可折叠；更适合使用YAG 激光；化学稳定性好，植入后炎症和渗出反应较轻； 缺点：由于PHEMA 具有网状结构，可使水分子、离子以及小分子物质自由通过，同时也易使排泄及污染物存留，发生迟发性钙沉积，使其透明度降低。此外，还有羟基磷灰石导致混浊的现象，从而引起视力下降，可能是眼内代谢产物钙、磷沉积导致。,硅凝胶,硅凝胶是一种聚甲基硅氧烷，是疏水性材料。 优点：
12、热稳定性好，耐高温、高压，可进行高压煮沸消毒；抗老化性好；可折叠；比重为1.04，是我国最早生产的软性人工晶状体材料。 缺点：韧性差，抗拉力和抗撕力差；屈光指数较PMMA小，同等屈光度较PMMA IOL 要厚；生物相容性相对差，易产生静电效应，使空气中的微粒及眼内代谢产物容易黏附在晶状体表面，且易与硅油黏附。可影响术后人工晶状体的透明度和透光率。疏水性较强，表面易黏附炎症细胞、细菌等；硅凝胶遇水后表面较滑, 给植入带来困难。,聚丙烯酸酯,甲基丙烯酸的长链脂类聚合物与它和丙烯酸的共聚物统称为聚丙烯酸酯类聚合物。 具有稳定的惰性、光学透明性，其弹性较小，由折叠状态到完全展开约需3 5秒，因此术中操
13、作比较安全。 分为亲水性及疏水性2种。 疏水性丙烯酸酯类人工晶状体，具有屈光指数高、激光损伤阈值高、复位慢、易操作等优点。 亲水性丙烯酸酯材料, 屈光指数为1. 47，激光损伤阈值与疏水性丙烯酸酯相仿，同时亦具有伸展缓慢等特点，容易操作。,亲水性丙烯酸酯,亲水性丙烯酸酯是HEMA 与甲基丙烯酸甲酯MMA 通过化学交联共聚结合而成； 优点：既具有良好的机械性能和光学性能、耐高温，IOL 可脱水植入，又具有良好的弹性和亲水性、折叠时不易产生划痕，可减少异物反应； 缺点： 其富含渗水性，眼内代谢物可进入内部而黏附污染，影响其透明度，IOL 内部发生有钙等物质混浊的报道；其亲水表面给细胞的增生和迁移提
14、供了合适的基质，LECs在此表面增生的发生率较高，但宿主抗异体细胞反应较轻，较少发生巨细胞和上皮样细胞的沉积。,疏水性丙烯酸酯,疏水性Acrylic 是由苯乙烯基丙烯酸甲酯( MMA ) 、苯乙基丙烯酸酯(HEMA) 及其他交联体聚合而成的一类多聚物。 优点：可被高度纯化，性质稳定，透明性极佳。屈光指数为1. 544，较PMMA 高，可做成更薄的IOL；表面黏性较大，使其更易黏附于囊袋内，使后囊与视区紧密接触，阻止晶状体上皮细胞的移行，后发障发生率也低；丙烯酸酯对硅油的黏附性远小于硅凝胶IOL。 缺点：其易被镊子损伤产生划痕；其高折射率可使患者术后眩光等不良现象增加。,亲水 vs 疏水,两类I
15、OL材料诱导LECs的病理变化的规律为：在亲水性IOL表面，增生的LECs能够长期存活，变性、纤维化较轻；而在疏水的IOL表面，增生的LECs会较早地发生较重的变性、纤维化。 由于LECs分布的解剖学差异，导致了同一IOL材料诱发的ACO和PCO 的不同。,疏水性IOL与PCO,疏水IOL的PCO更轻，视敏度更好。 疏水的IOL，由于能诱导LECs迅速而明显的变性，LECs在由IOL后表面周边向中心的迁移过程中就会出现变性、纤维化、甚至死亡，从而表现为囊膜周边的混浊程度较重，但由于绝大部分LECs未能到达IOL中心部就死亡了，因而IOL 光学中心还能保持良好的透光性。因此，疏水IOL 其PCO
16、的形成，表现为一个向心的形成过程。,亲水性IOL与PCO,亲水的IOL发生PCO的病理过程完全不同。 由于亲水的IOL对LECs的刺激作用不大，LEC s变性较轻，因此LECs会长满整个后囊膜，特点为：PCO 的范围较广但是程度较轻。尽管程度轻，但因为IOL的后表面光学中心部是眼的光学结点，因而会影响视觉质量。,亲水性IOL与PCO,Hollick发现：亲水性IOL的PCO 有一个发展的趋势。IOL植入后，很快就可以观察到IOL 与后囊膜间，有一层LECs出现，开始很薄且形状不规则，随着时间的推移逐渐变厚、变致密，形成Elschnig pearls等，影响视力。 对比敏感度研究：术后2 年，hydrogel的对比敏感度比silicone和PMMA 的患者都差，尽管他们的矫正视力差异不显著。,Elschnigs pearls 扫描电镜,IOL材料与PCO,细胞外基质蛋白的黏和作用与IOL的表面特性密切相关。 疏水性材料比亲水性材料引起较轻的PCO，一个可能的原因是亲水性IOL引起晶状体囊袋的收缩力弱导致残留晶状体囊袋的间隙使得LECs得以在后囊与人工
