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1、高尿酸血症及 科素亚的有益作用,北京医院 心内科 刘德平,高尿酸血症及 科素亚的有益作用,是嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍引起的代谢性疾病 主要与尿酸排泄减少和（或）尿酸生成增多有关 老年人随年龄增长，肌酐清除率降低，尿酸排泄障碍常见,高尿酸血症,尿酸的来源,尿酸是嘌呤代谢的终末产物 人体尿酸来源有两条途径 内源性：由体内核蛋白分解代谢产生，约占总量80% 外源性: 由摄入的富含嘌呤食物分解代谢 产生 尿酸主要经肠道(1/3)、肾脏(2/3)排泄,尿酸的代谢,影响血尿酸生成和（或）排泄的 因素均可以导致血尿酸水平增加,分泌50%,重吸收98100%,612%,4044%重吸收,少量重吸收,少
2、量重吸收,堆积后可致肾结石,尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。,仅有6-12%经小球滤过的 的尿酸随尿液排出体外,尿酸生成过多,主要与磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶（PRPPT）、次黄嘌呤-鸟嘌呤核糖转移酶等嘌呤代谢相关的酶缺陷有关 与此相关的痛风不足10%,正常血尿酸浓度 男性150350mol/L (2.56mg/dl) 女性100300mol/L (1.75mg/dl) 高尿酸血症 男性 420mol/L (7mg/dl) 女性 360mol/L (6mg/
3、dl),HUA诊断标准,高尿酸血症 好发于心血管疾病,*尤其是利尿剂治疗,老年人高尿酸血症,肾功能减退,药物因素：利尿剂、阿司匹林、磺脲类降糖药等,饮食因素：高嘌呤饮食,酗酒,遗传因素、肥胖,老年人：常合并高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、代谢综合征和心力衰竭等 肾动脉硬化 肾内微循环血量不足 肾小球滤过率下降及肾小管尿酸分泌功能降低 导致尿酸排泄障碍，引起高尿酸血症,高尿酸血症,高尿酸血症分型诊断,尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸,目前我国约有HUA者1.2亿（约占总人口的10%） 男性为50-59岁后，女性于绝经后高发 5%-12%的高尿酸血症患者出现痛风,高尿酸血症流行病学,HUA流行
4、病学,1.4%,14.2%,17.7%,Men,1980,1997,1999,1.3%,7.1%,10.8%,Women,1980,1997,1999,20年期间我国HUA的患病率增加近10倍,高尿酸血症的危害,刺激血管壁,沉积于关节,痛风性关节炎,关节变形,沉积于肾脏,痛风性肾病,尿 毒 症,导致动脉粥样硬化,加重冠心病/高血压,血尿酸升高,损伤细胞,诱发/加重糖尿病,加重代谢综合征,血尿酸对心血管的危害,Worksite Stdy,血尿酸每升高1mg/dl对心血管的危害 至少相当于胆固醇升高20mg或收缩压升高10mmHg,Michael H, et al. Hypertension 19
5、99; 34:144-150.,MRFIT研究,老年男性12866例,随访16年 荷兰Rotterdam队列研究,年龄55岁,4395例,随访8.4年 美国worksite研究,7978例,轻中度高血压患者随访6.6年 血尿酸是急性心肌梗死、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素,Arthritis Rhem 2006; 54:2688-2696. Hypertension 2000; 36:1072-1078. Stroke 2006; 37:1503-1507. Hypertension 1999; 34:144-150.,高尿酸与心血管事件,高尿酸是高血压的独立危险因素 (国外研究资料)c
6、,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,Olivetti研究(N=547) 中位随访12年,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,高尿酸是高血压的独立危险因素 (国外研究资料)c,尿酸是全因死亡和冠心病死亡 的独立危险因素,美国第一次全国健康与营养调查 (NHANES I，1971-1975)随访研究 (1976-1992) 交叉对照分析 (5926例，年龄25-74岁) ： 尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素 血尿酸每升高1mg/dl危险性： 男性增加48% 女性增加126%,美国第一次全国健康与营养调查 NHANES III： 血尿酸6mg/dl是冠心病
7、的独立危险因素 血尿酸7mg/dl是脑卒中的独立危险因素,Am J Epidemiol,1995,141:637-644 ;Cardiol Today,1999,2:15,心力衰竭死亡 的危险因素,低射血分数(LVEF)(565mol/l),Int J Cardiol,2007,115:156-158,尿酸性肾病,尿酸在肾组织沉积，形成尿酸结石，导致肾损害，称为尿酸性肾病，可发展为尿毒症 急性尿酸性肾病 慢性尿酸性肾病 尿酸结石,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,HUA与肾功能衰竭,J Epidemiol ,2000,10:404-409,HUA与肾脏事件,无症状高尿酸血症合
8、并心血管疾病诊治建议中国专家共识,GFR下降3ml/min/1.73ml/年,无症状高尿酸血症,无症状高尿酸血症诊断 男性和绝经后女性血尿酸浓度 7 mg/dl（416.7 mol/L） 绝经前女性血尿酸浓度6 mg/dl（357.1 mol/L） 无痛风发作史,无症状高尿酸血症合并 心血管危险因素治疗流程,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,高尿酸血症及 科素亚的有益作用,只有科素亚具有 降低尿酸的作用,自基线的变化,mol/L,0.04 0.02 0 -0.02 -0.04 -0.06 -0.08,P0.01,氯沙坦,缬沙坦,Rayner BL, et al AJH 200
9、6; 19:208213.,59例高血压患者，入选时血尿酸水平7mg/dL,，随机接受氯沙坦50-100mg或缬沙坦80-160mg 治疗24周，检测两种药物对于血尿酸水平的影响,32例高血压患者，随机接受氯沙坦50mg或坎地沙坦8mg治疗1个月，检测两种药物对于血尿酸水平的影响,Hamada1 T, et al. Am J Hypertens 2008; xx:xxxxxx.,自基线的变化,mg/dL,0.4 0.2 0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8,氯沙坦,坎地沙坦,科素亚可降低中国 高血压患者尿酸水平,Dang A, et al. Effects of losartan and
10、 irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia in Chinese population J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50,周,科素亚通过 抑制URAT1降低尿酸,Burnie M, et al. Kidney International. 1996,49:1787-1 790. Hamada1 T, et al. Am J Hypertens 2008; xx:xxxxxx.,尿酸盐,urate,重吸收,X,X,氯沙坦,尿酸盐,URAT1=尿酸盐转运子1 x=乳酸
11、, a-酮戊二酸, 琥珀酸,-羟丁酸, 乙酰乙酸, 烟酸盐等,URAT1,科素亚促进尿酸排泄,Sica DA. , Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:475-482,滤过 100 100,重吸收 99 99,重吸收 40 10 排泄 (%) 10 30,分泌 49 39,基线 氯沙坦,Hieggen A et al Kidney Int 2004;65:19.,尿酸降低约占 科素亚治疗效益的29%,LIFE研究显示，尿酸是卒中的独立预测因素。科素亚独特的降尿酸特性可以推测LIFE研究中在主要复合终点方面的效益可能不应归于ARB类药物的类效应。 -摘自Sve
12、rre Kjeldsen, et al.,Sverre Kjeldsen et al. Vascular Health and risk management 2007; 3(3) 299-305,氯沙坦对尿酸尿 和高尿酸血症的作用,已显示氯沙坦在健康人体中能增加尿酸排泄 (Nakashima et al, 1991) 在服药后最初4小时就可见尿酸尿反应，并持续至服药后7天 尿酸尿反应不依赖于钠的摄入 (Burnier et al, 1993) 注射 E-3174 不影响尿酸的排泄 (Sweet et al, 1994) 在用其他 AIIA时没有见到尿酸尿 (Burnier et al, 19
13、95, 1996), 收缩压 舒张压, 尿酸,同等降压效果,科素亚更卓著,科素亚降低尿酸优势独具,脑卒中 心血管事件 糖尿病发生,科素亚更卓著,降低血压,尿酸中间终点,心脑血管事件,降低血压,超越于降压以外的益处,高尿酸血症及 科素亚的有益作用,科素亚降低 糖尿病的发生率,Lindholmk LH, et al. J Hypertens. 2002; 20:18791886.,氯沙坦,阿替洛尔,研究月份,危险性下降 25 %, p0.001,B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 200
14、2.,到达终点比率,氯沙坦能改善2型糖尿病 患者的胰岛素敏感性,H. Park et al. Clinica Chimica Acta 2006, 374: 129134,EC-SOD=细胞外过氧化物歧化酶,HOMA-R=胰岛素抵抗指数,*P0.01,氯沙坦增加胰岛素敏感性 vs 阿替洛尔 LIFE亚组研究：高血压伴LVH患者,治疗3年后变化 氯沙坦组 阿替洛尔组 P值 最小前臂血管阻力 + 4.3% + 27% P0.05 胰岛素敏感性（M/IG） + 24% - 14% P0.01,氯沙坦组和阿替洛尔组降压疗效相当 氯沙坦逆转外周血管结构重塑，增加胰岛素敏感性,Michael, et al
15、. J Hypertens, 2005; 23: 891-898,最小前臂血管阻力与胰岛素敏感性成负相关（r=-0.16,P0.05）,氯沙坦改善胰岛素抵抗 vs 氨氯地平 2型糖尿病肾病患者,治疗3个月后变化 氯沙坦 氨氯地平 P 100mg 10mg 空腹血糖(mmol/L) - 8.3 -1.3 0.01 AUC 葡萄糖(mmol/L120min) -298 15.6 0.01 AUC C肽(ng/ml 120min) 49 1.8 0.01 胰岛素敏感指数（%） 0.7 -0.01 0.02,Jin, et al.Nephrol Dial Transplant, 2007;2(17):1-7,氯沙坦独特的 血小板聚集抑制作用,Krmer C et al Circ Res 2002;90:770776.,0,20,40,60,80,100,血
