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1、1,第四章 循环系统药物 Circulatory System Agents,药学院药物化学教研室 胡湘南,2,循环系统是生物体的体液（包括血液、淋巴和组织液）及其借以循环流动的管道组成的系统。从动物形成心脏以后循环系统分为心脏和血管两大部分，叫做心血管系统。,3,什么是心血管疾病(CVD),心血管疾病是一类心血管系统的疾病，包括：,高血压 心力衰竭 冠心病(心脏病发作) 脑血管病(中风) 外周血管疾病 风湿性心脏病 先天性心脏病 心肌病,4,全球心血管病问题的严重性,每年有大约1750万人死于各类心血管疾病。 心血管病导致的死亡有80%发生在中、低收入国家，男女患病率基本一致 。 到2010
2、年，心血管病将成为发展中国家人口的主要死因 每年有约2000万人经心脏病发作和中风后存活下来，但许多人需要继续进行昂贵的临床治疗。,5,有效预防心血管病,食谱中水果、蔬菜、坚果、粗制谷物的含量要高，精制的谷物含量尽量低。 避免摄入过甜或过咸的食物 每天至少进行30分钟的体育锻炼 不抽烟 保持健康体重,6,心血管药物的特点,种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂,7,作用靶点,受体：、Ang等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等,8,按药效分类,抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血
3、栓药 调血脂药 止血药 ,9,按作用机制分类,作用于受体(、Ang等)药物 作用于中枢的-受体、咪唑啉受体的药物，可以降低血压 作用于离子通道(钙、钠、钾、氯等)药物 酶抑制剂(PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等),10,按药效和作用机制分类,受体阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常) 钙通道阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常) 钠、钾通道阻滞剂(心律失常) ACE抑制剂及Ang受体拮抗剂(高血压、心衰) NO供体药物(心绞痛、心衰) 强心药 调血脂药 抗血栓药 其他心血管药物,11,第一节 -受体阻滞剂 -Adrenergic Block Agents,-受体: 肾上腺能
4、-受体 主要分布： 1 在心脏 2 在血管和支气管平滑肌 器官中同时存在1和2亚型： 心房1 :2 3:1 人的肺组织1:2 3:7,12,-受体阻滞剂分类,根据对两种受体亚型亲和力的差异： 非选择性-受体阻滞剂 同一剂量对1和2-受体产生相似幅度的拮抗作用。 选择性1受体阻滞剂 非典型的受体阻滞剂,13,非选择性受体阻滞剂,普萘洛尔 Propranolol 阿普洛尔 Alprenolol 氧烯洛尔 Oxprenalol 吲哚洛尔 Prindolol 纳多洛尔 Nadolol 噻吗洛尔 Timolol 艾司洛尔 Esmolol 氟司洛尔 Flestolol,14,盐酸普萘洛尔,Proprano
5、lol Hydrochloride,1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐 1-Isopropylamino-3-(1-naphthyl oxy)-2-propanolhydrochloride,心得安 萘心安,15,结构特点,S体左旋活性强 药用，外消旋体,1-异丙氨基,3-(1-萘氧基),16,临床应用,心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动等室上性心动过速 房性或室性早搏 高血压,17,发现,1948年，Ahlquist首次提出肾上腺素受体有和两种亚型。 20世纪50年代, Black设想，对冠心病的治疗：,增加冠脉流量,阻断交感神经，减少心肌耗氧量,18,Dichloroiso
6、proterenol, DCI,1957年，美国Lilly公司合成了3,4-二氯异丙肾上腺素(Dichloroisoproterenol, DCI)。,异丙肾上腺素 isoproterenol,19,1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔 无内在拟交感活性，但有致癌倾向 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔 无内在拟交感活性，也无致癌倾向 1964年正式用于临床,丙萘洛尔 Pronethalol,普萘洛尔 Propranolol,20,理化性质,白色结晶性粉末，无臭、味微甜而后苦，遇光易变质，mp.161165，溶于水、乙醇、微溶于氯仿。 水溶液为
7、弱酸性（pKa(HB+) 9.5 ） 对热稳定 对光、酸不稳定 在酸溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀,21,体内代谢,水解生成-萘酚(官能团反应)， 再成葡萄糖醛酸甙(结合反应)排出 侧链氧化成羧基，生成-羟基-3-(1-萘氧基)丙酸,22,合成,23,24,杂质,反应中未作用的 -萘酚 鉴别反应：与对重氮苯磺酸盐作用出现橙红色。,25,盐酸普萘洛尔的临床用途,心律失常 (房性及室性早搏，窦性心动过速) 心绞痛 (长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用) 抗高血压(过去常作一线药物使用，现多被长效-受体阻滞剂所代替),2
8、6,副作用,用于心律失常时抑制心脏 对支气管疾病患者可诱发哮喘,27,结构改造得超短效药物,优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用。 艾司洛尔(Esmolol)：血浆半衰期8min，用于室性心率失常，急性心肌局部缺血。,28,艾司洛尔(Esmolol),引入易代谢失活部分: 芳基碳链末端有一甲酯 易被血浆脂酶水解 水解代谢物，仅微弱活性,29,结构改造得长效药物(降压药),吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1-2次,波吲洛尔Opindolol 可产生96h作用,纳多洛尔Nadolol 每日只需服1次,普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇，用于青光眼,30,同类药物,芳
9、氧丙醇胺 (多数) 芳基乙醇胺,结构共同点： 芳环 仲醇胺侧链 N-取代物,31,构效关系,以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N,N-双取代活性下降,S构型异构体活性强，R构型异构体活性降低或消失,用S,CH2或NCH3取代，作用降低,可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等,可有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基, 2,4-或2,3,6-同时取代时活性最佳,32,选择性1-受体阻滞剂,普萘洛尔用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。 发现第一个选择性1受体阻滞剂普拉洛尔Practolol。,4-取代苯氧丙
10、醇胺类化合物,33,选择性1-受体阻滞剂,心房以1为主，但同时含有1/4的2受体 降低药物的副作用 较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用 糖尿病人应用选择性1受体阻滞剂 胰岛细胞上的-受体属于2-亚型; 非选择性-受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复,34,选择性1受体阻滞剂,无支气管收缩的副作用 因1和2受体亚型的分布和生理功能的不同 从(普拉洛尔 Practolol )开始，出现了大量选择性1受体阻滞剂药物,35,选择性1-受体阻滞剂,普拉洛尔 Practolol 比索洛尔 Bisoprolol 醋丁洛尔 Acetutolol 阿替洛尔 Atenolol 美托洛尔 Metoprolol 倍他洛尔
11、 Betaxolol,36,结构特征,4-取代苯氧丙醇胺 4-胺取代（包括酰胺、脲、磺酰胺等） 4-醚取代,37,选择性1-受体阻滞剂特点,氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用 对位胺取代加上邻位取代的药物如Acetutolol也是专一性1-受体阻滞剂,Practolol 普拉洛尔,Acetutolol 醋丁洛尔,38,Atenolol(阿替洛尔)和Metoprolol(美托洛尔)两者结构虽不同，但物理性质相似，仅lgP相差较大(与选择性无关)。,Atenolol 阿替洛尔,Metoprolol 美托洛尔,39,阿替洛尔 Atenolol,较早使用的专一性1受体阻滞剂 用于心绞痛及高血压
12、 每日只需50100mg,4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物,40,酒石酸美托洛尔 Metoprolol Tartrate,1-异丙氨基3-对-(2-甲氧基乙基)苯氧基-2-丙醇(L-(+)-酒石酸盐(2:1) 1-4-(2-Methoxyethyl) phenoxy-3-(1-methylethyl) amino-2-propanol L-(+)-tartrate (2:1),41,理化性质,虽有手性中心，但用其消旋体，因酒石酸为右旋，故可测得 固体很稳定，室温储藏数年或50储藏3个月，均不发生变化。,42,体内代谢,口服吸收完全，半衰期37h 主要以代谢物形式经肾脏排出体外 代谢途径： 脱甲
13、基 去氨基 氧化,43,Metoprolol 代谢途径,1. 脱甲基 2. 氧化 3. 去氨基、氧化,脱甲基,氧化,氧化,去氨基，氧化,44,用途,高血压、心绞痛 不会引起支气管收缩的副作用,45,非典型受体阻滞剂,单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗 同时具有1和受体阻滞作用的药物对降压有协同作用 用于重症高血压和充血性心衰,46,拉贝洛尔 Labetalol,5-1-羟基-2-(1-甲基-3-苯-丙氨基)-乙基水杨酰胺,47,Labetalol的结构特点,两个光学中心，有4种立体异构物，即R, R-；S, S-；S, R-及S
14、, S-拉贝洛尔。,水杨酰胺衍生物,侧链为取代丙胺,48,各异构物的阻断受体的选择性各不相同：,R, R-型者主要阻断受体； S, R-型的阻断受体的作用最强； S, S-型具有较弱的阻断受体的作用； R, S-型不具任何阻断作用。 临床应用的拉贝洛尔为上述4种异构体的消旋混合物。故兼有受体及受体阻断作用。,49,第二节 钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blockers,50,离子通道,跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差(门控作用)，以实现其产生
15、和传导电信号的生理功能。,51,离子通道,跨膜的生物大分子 作用类似于活化酶 具有离子泵的作用，产生和传导电信号 参与调节人体多种生理功能,52,离子通道,在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞 以电活动形式表现兴奋性的发生和传播 出现异常 导致疾病尤其是心血管疾病产生 药物的靶标 尤其对心血管药物设计,53,离子通道的种类及其研究现状,钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道 ,54,影响离子通道的药物,离子通道 影响心脏的自律性搏动 影响血管扩张和收缩 影响离子通道的药物用于 减慢心率 扩张血管 抗心绞痛,55,作用于离子通道的药物,钙通道药物研究得最成熟 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道 影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导,56,钙离子与钙通道阻滞剂,Ca+是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的关键物质 胞内Ca+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强； 选择性地阻滞Ca2+经钙离子通道进入细胞内 减少细胞内Ca2+浓度 曾被称为钙离子拮抗剂(Calcium Antagonists),57,电压依赖性钙通道有6种亚型：,L N T P Q R,心血管系统主要是 L 和 T 亚型: 以L-亚型为最重要。,58,L-亚型钙通道,存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中 是细胞兴奋时钙内流的主要途径,59,根据药物的化学结构及其选择性： (
