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1、第十三章 莨菪烷类抗胆碱 药物的分析,一、典型药物 由莨菪烷衍生氨基醇和不同有机酸缩合成酯类生物碱,常见颠茄生物碱类和古柯生物碱,第一节 莨菪烷类药物的结构和性质,硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱 （atropine sulfate） ( copolamine hydrobromide） -（羟甲基）苯乙酸8-甲基-8-氮杂双环3，2，1-3-辛酯硫酸盐 9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环3.3.1.02,4壬烷-7-醇 (-)-alpha-(羟甲基)苯乙酸酯,硫酸莨菪碱,氢溴酸山莨菪碱,1.水解性 结构中具有酯的结构，易水解。 阿托品，水解生成莨菪醇()和莨菪酸()。,莨菪醇() 莨菪酸(),二、主
2、要理化性质,2. 碱性 阿托品和东莨菪碱的结构中，五元脂环上含有叔 胺氮原子,具有较强的碱性,易与酸成盐。如阿托品 的pKb1为4.35。 东莨菪碱三元氧环的存在，N上孤电子产生显著 立体效应（增强了空间位阻），使N原子不易给出电 子，碱性较弱（与莨菪碱比）。,3. 旋光性 氢溴酸东莨菪碱结构中含有不对称碳原子，呈左旋体， 比旋度为-24至-27，而阿托品结构中虽然也含有不对称碳 原子，但因外消旋化而为消旋体，无旋光性。利用此性质可 区别阿托品与东莨菪碱。,硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱,一、托烷生物碱类Vitaili（维特立）反应 阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等托烷类生物碱均显莨菪酸 结构的特征反
3、应,第二节 鉴别试验,生物碱,水解,莨菪酸,发烟硝酸,三硝基衍生物,KOH（C2H5OH）,固体KOH,有色的醌型产物,莨菪酸用发烟硝酸加热处理，发生硝基化反应， 生成三硝基衍生物；再加氢氧化钾醇液和一小粒 固体氢氧化钾，显深紫色，此反应称为Vitaili反 应. 为莨菪酸的特征反应。,二、与硫酸-重铬酸钾的反应 本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重 铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。其反应式为：,三、与生物碱显色剂或沉淀剂反应 本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉 淀。生物碱类酸性水溶液中，常可与重金属盐类 （碘化铋钾、碘化汞钾、碘-碘化钾、二
4、氯化汞等） 和大分子的酸类（磷钼酸、硅钨酸等）沉淀剂反应 生成难溶盐或、不溶性盐、复盐或配位化合物沉 淀，而可作鉴别。,【氢溴酸东莨菪碱鉴别】,取本品约10mg，加水1ml 溶解后，置分液漏斗 中，加氨试液使成碱性后，加氯仿5ml,振摇，分取 氯仿液，置水浴上蒸干，残渣中加二氯化汞的乙醇 溶液（取二氯化汞2g，加60乙醇使成100ml ） 1.5ml,即生成白色沉淀（与阿托品及后马托品的区 别）。,四、光谱鉴别,1.紫外光谱法：一般通过比较药物的 或吸收光 谱的一致性来进行鉴别以及吸光系数。 2.红外光谱法：CHP收载的原料药一般都采用红外 光谱法进行鉴别。,五、色谱法,一般用于已知生物碱的鉴
5、别，主要有TLC、 HPLC、GC、PC等,六、硫酸盐和溴化物的反应,药物大都以硫酸盐或溴化物的形式存在,通过加沉淀试剂如硝酸银等生成溴化银沉淀或加入氯试剂生成溴溶于三氯甲烷而显色,一、氢溴酸东莨菪碱中有关物质的检查,根据其制备工艺，本品可通过酸度、其它生物碱、和易氧化物质检查进行控制,第三节 特殊杂质检查,1.酸度,东莨菪碱碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应。 如氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱盐、通过其5%的水溶液pH为4.05.5，可控制酸性杂质,2.易氧化物,可能杂质为阿扑东莨菪碱、及其它含有不饱和双键的有机物，他们的紫外吸收波长会红移、可使高锰酸钾溶液褪色,示例13-6氢溴酸东莨菪碱易氧化
6、物检查,易氧化物,可能杂质为阿扑东莨菪碱、及其它含有不饱和双键的有机物，他们的紫外吸收波长会红移、可使高锰酸钾溶液褪色,3.其它生物碱,本品水溶液加入氨水试液不得发生混浊。当有其它生物碱存在时，则易产生混浊。,本品水溶液,检查方法：,其他生物碱还常用TLC和HPLC法检查,a,b,二、硫酸阿托品中有关物质的检查,硫酸阿托品为消旋体，无旋光性，而莨菪碱为左旋体，可以利用旋光性对莨菪碱杂质进行检查,CHP用HPLC法检查其中有关物质，通过峰面积的比值及保留时间来控制杂质限度,第四节 含量测定,莨菪烷类抗胆碱药物药理活性较强、临床使用剂量较少，因此测定方法要专属、灵敏:,酸性染料比色法,非水溶液滴定
7、法,高效液相色谱法,UV,一、酸性染料比色法,在一定的pH条件下，某些生物碱药物可与某些酸性染料结合而呈色，进而可用分光光度法进行测量,（一）原理,酸性染料,磺酸酞类指示剂等，如溴甲酚绿、溴麝香草酚蓝、溴甲酚紫、溴酚蓝等,其与酸性离子定量结合、生成具有吸收光谱明显红移的有色离子对，且可以被有机溶剂定量萃取，通过测定有机相中有色离子对的特征波长处的吸光度，即可进行含量测定,（二）影响因素,1.水相最佳pH值的选择：使得BH+和In-最多,水相最佳pH,2.酸性染料及其浓度：定量结合，产物溶解性好；可稍过量,一般认为对测定结果影响不大，只要量足够大就可以。但浓度过高的话就会形成严重的乳化层，且不易
8、于除去，往往影响测定结果。,磺酸酞类指示剂,溴麝香草酚蓝(BTB) brom thymol blue pH 6.07.6（黄蓝）,溴甲酚绿(BCG) brom cresol green pH 3.65.2（黄蓝）,3.有机溶剂的选择：提取效率高，氯仿最理想,一般应选择对有机碱药物与酸性染料形成离子对萃取效率高、能与离子对形成氢键、不与或 极少与水混溶的有机溶剂作为萃取溶剂。,4.水分的影响：,5.酸性染料里面的有色杂质,影响结果，先用萃取溶剂萃取除去,硫酸是二元酸，在水溶液中能完成二级解 离，生成SO42-，但在非水介质中，只显示一 元酸解离为HSO4-即只供给一个H+，所以硫 酸盐类药物在冰
9、醋酸中，只能滴定至硫酸氢 盐，因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。,二、非水溶液滴定法,（BH+）A-,+,HClO4,BH+ClO4,+,HA,游离碱类盐,被置换出的弱酸,硫酸阿托品测定：阿托品为碱性较强的一元碱药 物，因而硫酸阿托品的化学结构式可以简写为 （BH+)2SO42 -，用高氯酸直接滴定时的反应式为：,(BH+)2SO42- + HClO4 (BH+)ClO4- + (BH+)HSO4-,可根据1mol的硫酸阿托品消耗1mol高氯酸的 关系计算其含量。,色谱法 HPLC法采用反相HPLC法测定本类药 物含量时，常常会产生拖尾现象，这是因为 ODS固定相表面未被硅烷化的硅醇基与碱性 药
10、物发生了吸附或离子交换作用。解决的方 法有： 调整流动相pH，使呈弱碱性（pH7-8） 加扫尾剂，最常用的扫尾剂为三乙胺 更换固定相，用硅胶柱或金刚烷基硅烷化硅胶 固定相 离子对HPLC法(常用反离子为烷基磺酸盐),习题,硫酸阿托品片（规格：0. 3mg/片）的含量测定对照品溶液的制备：精密 称取在120干燥至恒重的硫酸阿托品对照品25. 2mg，置25ml容量瓶 中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置l00ml容量瓶中， 加水稀释至刻度，摇匀，即得。 供试品溶液的制备：取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量 （约相当于硫酸阿托品2. 5mg），置50ml量瓶中，加水振摇使溶解，并 稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸过滤，收集续滤液，即得。 测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液各2ml，分别置预先精密 加入三氯甲烷l0ml的分液漏斗中，各加溴甲酚绿2.0ml，振摇提取两分钟 后，静止分层，分取澄清的三氯甲烷液，在420nm波长处分别测定吸光 度，计算，即得本品(C17H23NO3).H2SO4.H2O相当标示量的百分含量。 已知：供试品相对照品溶液的吸光度分别为0. 375和0.349；供试品取 样量为1. 6905g;20片总重3.9728g。,
