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1、颅内感染与经验治疗探讨 万古霉素在神经外科的安全应用,青岛市立医院神经外科 孙淼,2,颅内特异性感染？,3,颅内寄生虫感染？,颅内感染性疾病？,颅内非特异性感染（化脓性感染）的致病菌 脑膜炎双球菌、肺炎球菌、金葡菌、链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等,其中神经外科术后感染病源菌,葡萄球菌占到病源菌的75%,葡萄球菌,Intensive Care Medicine, 20(Suppl): S23-S29,院内感染耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)分离率,汪复：中华内科杂志1999年11月,耐甲氧西林葡萄球菌 70.7%,什么是MRSA，MRSE，MSSA?,MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE：耐甲
2、氧西林表皮葡萄球菌,*资料来源：实用抗菌药物学，第二版，1998,*耐甲氧西林葡萄球菌的含义： 对所有b-内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类)抗生素耐药 对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药,MRSA/MRSE检出率低的原因,前期抗生素的使用 样本采集和送检时间 培养条件 培养温度35 培养基+4%的NaCl 培养时间：MRCNS（24-48小时） 实验室检测条件 （药敏判断标准，经常修改，标准操作方法）,MRSA/MRSE感染率越来越高,资料：中华医学杂志，1992; 8:465 天津医药，1989; 12: 738 中华传染病杂志，1994; 3: 149
3、. 协和医院细菌室，中华医学杂志，2001，1。,为什么MRSA/MRSE感染比率会逐年升高,感染性疾病病原菌的变迁 革兰阳性球菌感染增加 细菌耐药率升高：MRSA，MRSE，肠球菌属 抗生素选择的压力，抗革兰阴性菌药物的压力过大 侵入性治疗和人工假体的应用，革兰阳性菌易于侵入体内 老年病人的增加,李家泰，金少鸿，汪复，张秀珍,常用于治疗院内感染的抗生素,亚胺培南（泰能）,头孢哌酮-舒巴坦,头孢他定（凯复定）,头孢吡肟,头孢曲松,均不能有效覆盖G+中占相当比例的MRSA 和MRSE,MRSA/MRSE感染可能是致命的,MRSA/MRSE 感染： 程度重、病程长、持续发热、伤后不愈合 使用多种抗
4、生素感染仍旧难以控制 死亡率可高达3450%,Rubio et al, Clinical Infectious Diseases 1995;21:1414-23,NCCLS药敏指南,“金黄色葡萄球菌或所有凝固酶阴性葡萄球菌 如对苯唑西林(或甲氧西林)耐药，则对青霉素类、 头孢菌素类、碳青霉烯类和含酶抑制剂的复方制剂 均应报告耐药，而不考虑其体外药敏结果”。,1075株MRSA对12种抗生素的耐药率,资料来源：上海地区细菌耐药性监测 汪复,中国七年细菌耐药检测,100 80 60 40 20 0,万古霉素,苯唑西林,氨苄西林,27.5,阿莫西林,克林霉素,复方新诺明,头孢唑啉,头孢呋啐,氧氟沙星
5、,环丙沙星,青霉素,阿米卡星,亚胺培南,15,100,57,55,28,22,75,50,27,19,100,0,耐药,%,资料来源：上海地区细菌耐药性监测 汪复,1659株MRSCoN*对12种抗生素的耐药率,中国七年细菌耐药检测,耐药G+感染经验用药的参考因素,病人因素：长期住院病人（14天），老年病人,慢性疾病，ICU病人，烧伤病人,用药因素：前期大量使用抗生素无效,手术因素：静脉插管，导管引流，呼吸机通气,气管切开,经验性治疗,美国传染病协会,稳可信 经验性治疗的优势,（1）抓住治疗时机，迅速有效控制病情,挽救病人生命 （2）降低病人长期用药的治疗费用。 （3）避免超广普抗生素使用带来
6、的菌群失调，真菌二重感染。 （4）降低外科植入人工材料的术后感染率，保证手术的成功。,稳可信 经验性治疗的安全性问题,肾毒性 耳毒性 红人综合征 过敏反应 其他,肾毒性,万古霉素临床应用50年，国内应用也有10多年的经验 多数耳毒性和肾毒性报告都是见于早期的纯度较低的万古霉素产品 对报告的57例万古霉素肾毒性进行分析，发现多数是发生于药物刚上市的前6年中。 这些患者中许多人原来就有肾功能障碍，或者在合并用其他肾毒性药物 万古霉素治疗中肾毒性的确切发生率不明，用目前的高纯度产品治疗发生率比较低 肾毒性是否与一定的万古霉素血清浓度有关，证据也不一致,Bailie GR; et al. Vancom
7、ycin ototoxicity and nephrotoxicity. A review. Med Toxicol Adverse Drug Exp 1988;3(5):376-86,万古霉素肾损害发生率,50,5-7,Farber BF，Antimicrob Agent chemother，1983 Downs NJ，Arch Intern Med，1989,肾损害发生率低,万古霉素肾损伤机制,万古霉素,抑制线粒体氧化磷酸化,肾小管上皮细胞,管腔膜,氧消耗增加,自由基清除下降,Na-K-ATP酶 活性降低,细胞代谢 减弱,肾损害,由于稳可信制剂纯度的显著提高，万古霉素的肾毒性已很少发生1
8、高纯度稳可信能很好耐受，极少发生不良反应。 偶尔出现的肾毒性和耳毒性都是可逆的 1, 2,1、Eng et al, Chemother 1989; 35(5): 320325. 2、Wenman et al, Agent and Chemother. Sep. 29Oct. 22,1991.,稳可信 高纯度、更高的安全性,ASHP/IDSA/SIDP Recommendation,剂量与疗效 药物浓度监测（TDM）,专家组关于药动学、药效学和安全性的意见 仅适用于成人患者,Clin Infect Dis 2009,49(3):325,肾毒性与谷浓度的关系(1),谷浓度15mg/L是 肾毒性的独
9、立危险因素,HidayatLK，Arch Intern Med，2006,肾毒性与谷浓度的关系(2),常规剂量，单药引起肾毒性少见,HidayatLK，Arch Intern Med，2006,避免发生耐药,金黄色葡萄球菌暴露于万古霉素谷浓度10mg/L时可产生具有万古霉素低耐药金葡菌（VISA）样特点的菌株 推荐其血药谷浓度应保持在10mg/L，以避免发生耐药,监测血药浓度（TDM）以减少中毒,适用于接受大剂量治疗以持续维持谷浓度在15-20mg/L或具有发生肾毒性危险的患者 对于肾功能不稳定（肾功能恶化或显著改善）的患者和接受长期治疗（3-5天）的患者，推荐TDM 短期治疗（5天）或低强度
10、治疗（目标谷浓度15mg/L）的患者，不推荐频繁监测,提示,尽量避免小剂量应用万古霉素 复杂感染要充分考虑治疗失败的可能性，应特别关注具体病例感染菌株的MIC值 不仅要考虑抗菌药物对细菌的敏感性及药动学与药效学对治疗的影响，还应考虑到临床更复杂的情况,肾功能不全患者的抗生素治疗,延长给药间歇时间而每次药物剂量不变 简便、适用治疗浓度范围广和血浆半衰期长的药物，计算公式为：间歇剂量=正常间歇剂量/Df 减少每次药物剂量，但不改变给药时间 适用：需保持稳定血清浓度的药物 优点：药物浓度稳定 缺点：易导致医源性不良反应，如氨基糖苷类药物,肾小球滤过率（GFR）的估计,Cockcroft-Gault公
11、式： Ccr（ml/min）=（140-年龄）体重 （0.85女性）/（72Scr） 简化MDRD公式： GFR（ml/min1.73m2）=186（Sc）-1.154（年龄）-0.203（0.742女性） 注：Ccr为肌酐清除率；GFR为肾小球滤过率；Scr为血清肌酐（mg/dl）；年龄以岁为单位；体重以kg为单位,默勒诺模图法（1）,迈兹诺模图法（2）,不合理应用万古霉素主要表现,未遵循首剂饱和原则 未能因半衰期的改变正确调整用药间隔 对血液净化清除体内万古霉素的概念不清,血肌酐（Scr）,肾毒性的定义是万古霉素治疗期间血清肌酐比基线值升高0.5mg/dL 血清肌酐比基线值升高50%,AKI分期,谢 谢,
