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1、原发结外弥漫性大B细胞淋巴瘤 的治疗,主要内容,原发结外非霍奇金淋巴瘤(NHL)概况 原发中枢的弥漫性大B细胞淋巴瘤（PCNS-DLBCL）治疗 原发胃肠的DLBCL（PGI-DLBCL）治疗 原发睾丸的DLBCL（PT-DLBCL）治疗 原发乳腺的DLBCL（PB-DLBCL）治疗,结外NHL发病率逐年增加,来自华西医科大学的报道：对中国南部6382例淋巴瘤患者数据分析显示，结外淋巴瘤最易受侵的解剖学部位依次为：Waldeyers环、胃肠道、鼻腔鼻窦部及皮肤。,Yang et al. Diagnostic Pathology 2011, 6:77,结外高发NHL病因小结,原发中枢的DLBCL
2、 免疫功能正常者病因不明 免疫功能缺陷者可能与EBV、疱疹病毒等感染相关 原发胃肠的DLBCL 幽门螺杆菌 HIV感染 EVB感染等 免疫抑制 原发睾丸的DLBCL 病因不明，与HIV感染相关,1. Leukemia 17(6): 697-707；3. Blood Prepublished online November 26, 2013,结外NHL的诊断,结外NHL的诊断困难，因其形态多样，病理组织学无均一性，临床病理各有特点。 目前针对原发结内或结外的NHL定义尚有争议 睾丸DLBCL诊断：超声检查可显示病灶及扩散范围；MRI可同时评估双侧睾丸及精索等；经腹股沟睾丸活检可获得病理样本。 胃
3、肠DLBCL诊断：临床表现无特异性，内镜检查重要，可表现为同质多灶病损 中枢神经系统DLBCL诊断：有赖于脑部活检，之前应避免糖皮质激素应用以避免干扰诊断。,Bernatsky et al., 2006; Engels 2007; Ferry, 2008 ；Dawson et al., 1961; Blood Prepublished online November 26, 2013;Annals of Oncology 19: 19921999, 2008；Leukemia (2011) 25, 17971807;,原发中枢的DLBCL治疗策略,原发结外弥漫性大B细胞淋巴瘤 的治疗策略探索,
4、主要内容,PCNS-DLBCL概述 手术治疗 放射治疗（RT） 化学治疗 全身化疗：MTX为基础的化疗方案比较 局部化疗：侧脑室MTX治疗安全有效？ 大剂量化疗与自体干细胞移植（ASCT）探索,原发中枢的DLBCL概述,原发中枢的NHL（PCNSL）占NHL的2-3%，其中90%以上为DLBCL类型 PCNSL约占全部原发脑肿瘤的4%，男性好发，中位诊断年龄约60岁 表现为头痛（55%）、感觉运动局灶型障碍（50%）、恶心（35%）等 神经影像可见多病灶，额叶受累最多见 活检具有确诊意义 PCNSL的预后较差,Leukemia 49(S1): 4351,原发中枢的DLBCL治疗,手术治疗 开颅
5、手术在PCNSL中既没有治疗获益，也不能改善预后，还可能导致神经功能缺陷，不作为治疗的常规程序。但立体定位活检术可明确诊断。 因激素可使病损缩小，干扰活检，活检术前应避免使用激素。（颅压增高威胁生命除外）,1.Bellinzona. Eur J Surg Oncol 2005; 31: 100105.2. Ann Neurol 2008; 63:662667,放射治疗,WBRT曾为标准治疗，照射剂量达60Gy，缓解率80-90%，但几乎全部复发。中位OS只有12-16个月，5年OS只有10%-29%。 之后HD-MTX序贯WBRT的方法因PFS（24-40个月）延长，CR率69-87%满意而广
6、泛应用，但之后长期随访却在老年人中发生神经毒性（痴呆、死亡） 为避免神经毒性，引发了对放射剂量的探索，并在化疗得到CR的患者是否再给予放疗的讨论目前的报道结果仍然存在争议。,WBRT：全脑放疗,Leukemia (2011) 25, 17971807,WBRT的治疗价值仍有争议,唯一的一项前瞻性3期研究（n=551）纳入了新诊断的PCNSL患者， 比较了HD-MTX后加或不加WBRT的治疗效果,Lancet Oncol 2010; 11: 103647,在OS上两组没有统计学差异，但在PFS中，显示了WBRT的价值,化学治疗,化疗在PCNSL的治疗中占有重要地位 PCNSL的化疗需要药物能通过
7、血脑屏障并保证使用常规剂量治疗的同时能够在脑实质、脑脊液中达到有效浓度。 经过试验和临床证实，HD-MTX是各种化疗方案的核心。总剂量和输注速度是影响脑实质和脑脊液药物浓度的两个因素。 其他药物还有大剂量阿糖胞苷、替莫唑胺、异环磷酰胺等。,Lancet Oncol 2010; 11: 103647,MTX为基础的化疗方案,MTX为基础的不同化疗方案比较,以上实验大致分为三种 MTX1 g/m2 + WBRT MTX 3.5 g/m2 每 23 周一次，加WBRT MTX 8 g/m2 每 2 周一次，至治疗失败再进行WBRT 综合上图中的数据，从安全性和有效性比较，认为第二种较好。,破坏血脑屏
8、障的MTX治疗探索,一项对1982-2005年新诊断149例PCNSL患者联合破坏血 脑屏障和MTX为基础的动脉内化疗的研究结果如下：,总缓解率81.9%, 中位OS 3.1 年，中位PFS 1.8 年，长期随访显示此方法避免了神经毒性，认知功能得到改善。但本治疗方法操作技术困难，需要全麻，急性并发症多，也限制了推广应用。,J Clin Oncol 2009; 27: 35033509.,侧脑室MTX治疗安全有效？,对脑脊液的预防治疗目前尚无统一认识。 软脑膜在PCNSL中受侵的发生率也随诊断的方法不同而异（MIR或脑脊液细胞检查等） 因此一项多中心的研究探讨了在全身化疗的基础上加入脑脊液局部
9、预防治疗是否可以延长缓解。 该研究纳入了65例新诊断PCNSL患者，给予HD-MTX (5 g/m2),HD-Ara-C (3 g/m2), 长春新碱, 烷化剂和地塞米松全身治疗，并联合脑室内化疗（MTX、激素和 Ara-C）结果如下：,1.J Clin Oncol 21:4489-4495.；2.Ann Neurol 2010; 67: 182189,侧脑室MTX治疗安全有效？,总缓解率71%，OS为50个月，亚组分析中，60岁患者显示了更好的治疗效果。在之后的随访中，60的患者仍有57%生存，并且不存在化疗相关的神经毒性。,1.J Clin Oncol 21:4489-4495.；2.An
10、n Neurol 2010; 67: 182189,侧脑室MTX治疗安全有效？,尽管全身化疗联合侧脑室灌注治疗，取得一定的疗效，但是在帽状腱膜下埋植的Ommaya 贮室引起的感染发生率高，故此方法也未得到广泛认可。 但该试验证明在全身治疗初期就开始脑脊液内治疗，可使患者获益。也支持了“脑脊液是引起复发的残存肿瘤细胞的蓄水池”这一假说。,1.J Clin Oncol 21:4489-4495.；2.Ann Neurol 2010; 67: 182189,侧脑室MTX治疗安全有效？,而一项回顾性队列研究却持相反结果： 鞘内HD-MTX患者与未进行鞘内HD-MTX患者进行配对分析发现，在总生存、疾病
11、控制和神经毒性方面并无统计学差异。 另一项比较治疗方案的回顾性研究也得出鞘内化疗与治疗结果无关的结论。 综上所述，局部化疗的效果仍然有待进一步深入研究。,1.Neurology 2002; 58: 15131520.；2. J Neurooncol 2002; 58: 175178,大剂量化疗与ASCT探索,对PCNSL有效的巩固治疗的需求和其他血液恶性肿瘤的治法借鉴，有学者探索了ASCT在PCNSL一线及复发难治患者中的应用。 结果并不乐观，且伴随高复发率。 随后还有学者在前人基础上调整新的诱导化疗方案，联合ASCT，并使用WBRT进行巩固治疗，在疗效上取得了一些进步。 对于使用利妥昔单抗进
12、行补充的综合治疗方案尚在研究当中。,1.J Clin Oncol 2003; 21: 41514156；2. J Clin Oncol 2003; 21: 24072414；3. J Clin Oncol 2006; 24: 38653870.,原发胃肠的DLBCL治疗策略,原发结外弥漫性大B细胞淋巴瘤 的治疗策略探索,主要内容,PGI-DLBCL概述 PG-DLBCL的治疗策略 根除幽门螺杆菌（Hp）在PG-DLBCL治疗的地位 手术治疗是否该退出PG-DLBCL的治疗？ 放射治疗（RT）与化疗联合？ 化疗在新药时代何去何从？ PI-DLBCL的治疗策略 尚无标准方案及回顾性研究的启示 手术
13、后是否化疗？ PGI-DLBCL治疗展望,原发胃肠的DLBCL概述,结外淋巴瘤最好发于消化道道（占30-40%），主要受累胃部，其次为小肠及回盲部。 90%为B细胞类型，最常见的组织学类型是DLBCL。 PGIL临床表现无特异性。 手术治疗在目前治疗中的地位？ 放疗的时机？ 化疗方案选择？,World J Gastroenterol 2011 February 14; 17(6): 697-707,主要内容,PGI-DLBCL概述 PG-DLBCL的治疗策略 根除幽门螺杆菌（Hp）在PG-DLBCL治疗的地位 手术治疗是否该退出PG-DLBCL的治疗？ 放射治疗（RT）与化疗联合？ 化疗在新药
14、时代何去何从？ PI-DLBCL的治疗策略 尚无标准方案及回顾性研究的启示 手术后是否化疗？ PGI-DLBCL治疗展望,根除Hp治疗,抗幽门螺杆菌治疗对MALT类型有效，但对DLBCL类型尚有争议。 尽管有学者认为Hp抗原与“含惰性MALT成份的PG-DLBCL”似乎不相关。但对于局限或广泛性PG-DLBCL，尤其伴随有惰性MALT成份的PG-DLBCL，都给与根除Hp疗。 两项研究经抗生素根除Hp治疗“含惰性MALT成份的PG-DLBCL”后，60%的患者获得组织学CR，并且在之后的长期随访中仍未进展,1.J Clin Oncol 2001; 19: 20412048.；2. J Clin
15、 Oncol 2001; 19: 42454251.,手术治疗,既往报道对于1、2期患者行胃切除术可以显著提高生存。术后并发症（梗阻、穿孔、出血）可通过手术防治，且发生率低。 但对于生存的改善目前仍不清楚是来自手术本身还是低肿瘤负荷（低LDH）? 相反的报道称手术切除范围并不影响预后，更好的获益可能来自于手术联合化疗或联合放疗。 更新的一些回顾性和前瞻性的报道称非手术治疗效果等同甚至好于手术治疗。 手术治疗在PGL（DLBCL）中地位如何，还需要更多的前瞻性试验结果证明。,1.Ann Oncol 1993; 4: 831837.；2. Gastroenterology 1993; 105: 1
16、6621671；3 . Ann Oncol 1997; 8: 419421;4. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 63: 6571,手术治疗较放/化疗10年OS无差异,SG：手术或手术联合化疗和/或放疗； MG：化疗和/或放疗,手术治疗较放/化疗的10年OS 未显示统计学差异(P = 0.25),Cirocchi et al. World Journal of Surgical Oncology 2011, 9:145,放射治疗（RT）,RT行巩固治疗的地位仍待商榷 一项回顾性研究显示化疗+RT较单独化疗可以降低复发率。 一项前瞻性研究应用6个疗程CHOP14+病变区域RT（40Gy）的方案，使42个月的存活率达到91% RT在PGL的治疗中扮演何种角色，还需要更多的临床研究探明。,Leuk Lymphoma 1999; 33: 531541.2. J Clin Oncol 2005; 23: 70507059,化学治疗,PGL的治疗方案在过去的二十年中发生了巨大的变化，但目前仍然存在很多争议，尚无标
