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1、抗恶性肿瘤药,Antineoplastic Drugs,（ ）,1. 抗肿瘤药物的分类及作用机制 2. 细胞毒类抗肿瘤药 影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 抑制蛋白质合成与功能的药物,内容提要,内容提要,3. 非细胞毒类抗肿瘤药 调节体内激素平衡药物 单克隆抗体 信号转导抑制剂 细胞分化诱导剂 新生血管生成抑制剂,教学基本要求,掌握：抗肿瘤药物的分类及其特性。 了解：肿瘤细胞增殖周期动力学及其提高药物疗效 的意义，了解各类抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化机制，肿瘤细胞的耐药机制。,恶性肿瘤的治疗方法 手术 放疗 化疗（药物治疗
2、） 免疫治疗 中医治疗,第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制,一、分类 1. 根据药物化学结构和来源 烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 杂类（铂类配合物和酶等）,第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制,2. 根据抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸生物合成的药物 直接影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物,第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制,3. 根据药物作用的周期或时相特异性 细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA）（如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等） 细胞周期特异性药物（ce
3、ll cycle specific agents，CCSA）如抗代谢药物、长春碱类药物等）,图 1 细胞增殖周期及药物影响时相示意图,第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制,二、作用机制 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态 机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡,（ ）,第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制,2. 生物化学角度 干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（met
4、hotrexate） 用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。不良反应：口腔炎、胃炎、腹泻、便血，骨髓抑制最为突出，长期大量使用可致肝、肾损害。可致畸胎、死胎。 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil） 对消化系统癌和乳腺癌疗效较好，对宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤也有效。对骨髓、消化道毒性较大。,嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine) 主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有较好疗效。常见骨髓抑制、消化道粘膜损害。 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide） 对慢性粒细胞性白血病显效，可暂时缓解黑色
5、素瘤。主要毒性为骨髓抑制。,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine） 治疗成人急性粒细胞性白血病、单核细胞白血病。有严重的骨髓抑制和胃肠道反应。,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,图 4 几种抗代谢药阻遏DNA合成的作用环节,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,二、影响DNA结构与功能的药物 DNA交联剂 氮芥、,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,二、影响DNA结构与功能的药物 DNA交联剂 氮芥 最早用于恶性肿瘤治疗的药物，主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤等。常见不良反应为恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发、耳鸣、听力丧失、眩晕、黄疸、月经失调及男性不育等。,
6、环磷酰胺 抗瘤谱广，是广泛应用的烷化剂。对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤和睾丸肿瘤等均有一定疗效。常见不良反应有骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等。大剂量可致出血性膀胱炎。,二、影响DNA结构与功能的药物,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,（ ）,噻替派 抗瘤谱较广，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤和膀胱癌等。主要不良反应为骨髓抑制，可致白细胞、血小板减少。,二、影响DNA结构与功能的药物,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,破坏DNA的铂类配合物 顺铂 抗瘤谱广，对乏氧肿瘤细胞有效。对非精原细胞性睾丸瘤最有效，对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱
7、癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有较好疗效。主要不良反应有消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性。大剂量可致肾毒性。,二、影响DNA结构与功能的药物,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,破坏DNA的抗生素 丝裂霉素 抗瘤谱广，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等。不良反应为明显而持久的骨髓抑制，其次为消化道反应。 博来霉素 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等），也可用于淋巴瘤的联合治疗。不良反应有发热、脱发等。肺毒性最为严重，可致间质性肺炎或肺纤维化。,二、影响DNA结构与功能的药物,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类 对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶
8、性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病等有一定疗效，对膀胱癌、大肠癌及肝癌等亦有一定疗效。不良反应有泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制及脱发等。 鬼臼毒素衍生物 用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，效果良好。也用于恶性淋巴瘤治疗。不良反应有骨髓抑制及消化道反应等。,二、影响DNA结构与功能的药物,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,喜树（珙桐科乔木）,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,西藏鬼臼（小檗科）,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 共性:药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的合成， 属于DNA嵌入剂。 放线菌素D 抗瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒毛
9、膜上皮癌、霍奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤及神经母细胞瘤疗效较好。常见消化道反应、骨髓抑制。,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,多柔比星 抗瘤谱广，主要用于对常用抗肿瘤药物耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等。最严重的毒性反应是可致心肌退行性病变和心肌间质水肿，还有骨髓抑制、消化道反应、皮肤色素沉着及脱发等不良反应。,（ ）,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,柔红霉素 主要用于常用抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病、粒细胞白血病，主要毒性反应为骨髓抑制、消
10、化道反应和心脏毒性等。,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,四、抑制蛋白质合成与功能的药物 共性: 药物可干扰微管蛋白聚合功能、干扰核蛋白体的功能或影响氨基酸供应，从而抑制蛋白质合成与功能。 微管蛋白活性抑制剂: 长春碱类（vinblastin） 长春碱主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。长春新碱对儿童急性淋巴细胞性白血病疗效好，起效快。长春地辛用于肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤、白血病等。长春瑞滨用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。主要毒性反应为骨髓抑制、神经毒性、消化道反应等。,紫杉醇类（paclitaxel, taxol） 对卵巢癌和乳腺癌有独特疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌、
11、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。不良反应包括骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性、过敏反应。,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,四、抑制蛋白质合成与功能的药物,干扰核蛋白体功能的药物: 三尖杉生物碱类 对急性粒细胞白血病疗效较好，也可用于急性单核细胞白血病及慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等的治疗。不良反应包括骨髓抑制、消化道反应、脱发等，偶有心脏毒性。,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,四、抑制蛋白质合成与功能的药物,影响氨基酸供应的药物 L-门冬酰胺酶 主要用于急性淋巴细胞白血病。常见不良反应有消化道反应等，偶见过敏反应。,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,四、抑制蛋白质合成与功能的药物,第二节 细胞毒类抗
12、肿瘤药,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,【存在问题】 毒性反应 近期毒性 远期毒性 耐药性 天然耐药性 ：G0期 获得性耐药性 多药（向）耐药性,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,【用药原则】 1. 从细胞增殖动力学考虑 （1）招募作用：序贯 使用周期特异和非特异性药物 （2）同步化作用： 序贯使用周期特异性药物。 2. 从生化机制考虑 MTX + 6-MP 3. 从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性 4. 从抗瘤谱考虑,（ ）,第三节 非细胞毒类抗肿瘤药,调节体内激素平衡药物 补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 他莫昔芬(选择性雌激素受体调节药)：乳腺癌,（ ）,
