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1、2012年转移性乳腺癌治疗进展,Peter M. Ravdin 医学博士,美国德克萨斯大学 圣安东尼奥健康科学中心,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日至8日,2012转移性乳腺癌治疗改进方案,目标,疗效更显著 毒副作用更小 靶向性更强 新的靶向分类 为辅助治疗药物使用奠定基础,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,2012,改进方案,经FDA批准,依维莫司 帕妥珠单抗,T-DM1（可能于2013年初上市）,NCCN列出的可选方案,依维莫司 帕妥珠单抗,圣安东尼
2、奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,体内、体外研究均显示通过依维莫司抑制mTOR酶可降低细胞增生、血管生成和葡萄糖摄取,营养通路,生长和繁殖,血管新生,生长 因子 通路 依维莫司,细胞代谢 5,通过依维莫司阻断mTOR有多种疗效,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,依维莫司,FDA已批准用于治疗转移性乳腺癌（2012年8月29日）,美国药品说明书,“依维莫司联合依西美坦治疗绝经后激素受体阳性和HER2阴性晚期乳腺癌（晚期HR+乳腺癌）女性患者，该联合治疗方案用
3、于既往来曲唑或阿那曲唑治疗失败的患者。”,2012年 NCCN指南新增对转移性乳腺癌的推荐治疗方案,“考虑对符合口服依维莫司治疗乳腺癌试验-2（Bolero-2）的女性采用依西美坦+依维莫司的联合治疗方案。”,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,依西美坦单药组 依西美坦+依维莫司组,N= 724 2：1 随机分组 雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PgR）阳性 Her2无扩增 转移性乳腺癌患者，0-1 个既往化疗用药 非类固醇类芳香化酶抑制剂（AI）用药后疾病复发或出现进展,依西美坦：25 mg，口服1次/日；依维莫司：
4、10 mg，口服1次/日,期试验评估是否采用口服依维莫司+依西美坦（Bolero-2）联合治疗方案,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,Baselga， et al. N Engl J Med 2012;366：520-9.,发生概率（%）,HR = 0.38（95% CI：0.31-0.48） Log-rank P 值： .0001 Kaplan-Meier法中位值 EVE 10 mg + EXE：11.01个月 PBO + EXE：4.14个月,0,6,EVE 10 mg + EXE （n/N = 188/485）,P
5、BO + EXE （n/N = 132/239）,0,100 80 60 40 20,12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 生存期（周）,2012年SABCS上报告的Bolero研究 中位PFS为18个月,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,副反应 口腔炎 腹泻 恶心 疲劳 感染 高血糖 咳嗽 呼吸困难 鼻出血 肺炎,依西美坦+依维莫司 8* 2.2 0.4 4.4 5* 5.4 0.6 4.2 0 3.0*,依西美坦 0.8 0.8 1 1 2 0.4
6、0 1.2 0 0,* 药品说明书特别警告存在上述副反应,依维莫司：Bolero-2研究中的副反应 （%，3/4级）,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,依维莫司：评价,正面因素,PFS提高了6个月（是用药前的两倍多） 依维莫司+依西美坦均是口服药物 毒副作用中等,负面/警示因素,依维莫司增加了毒副作用 是否对照组太弱？ 正在等待总生存期（OS）的结果。,尚无联合依维莫司用药的预测性试验。 依维莫司费用非常高,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,他莫昔
7、芬单药组 他莫昔芬+依维莫司组,N= 111 1：1随机分组 ER和/或PgR阳性 Her2无扩增 转移性乳腺癌 疾病进展 既往用过芳香化酶抑制剂（AI） 允许既往使用他莫昔芬,他莫昔芬：20 mg 口服 1次/日；依维莫司：10 mg口服 1次/日,TAMRAD：期随机试验，比较 依维莫司+他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,Bachelot et al. JCO August 1, 2012 vol. 30 no. 22 2718-2724,（总生存期）,HR = 0.54 （CI 0.36
8、- 0.81） p 0.02,32个月以上,32个月,Bachelot et al. JCO August 1， 2012 vol. 30 no. 22 2718-2724,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,TAMRAD：期随机试验，比较 依维莫司+他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗,+ 安慰剂 计划的他莫昔芬激素治疗 + 依维莫司,EBC，ER+，Her2 完成化疗 但必须计划接受2 5年的 标准激素辅助治疗 开始时间：2012年9月 目标 n = 3500,依维莫司 10 mg，口服1次/日，治疗持续一年,辅助治疗途径 （北
9、美医学中心） 计划的他莫昔芬激素治疗,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,JCO August 1， 2012 vol. 30 no. 22 2718-2724. NCT01674140,帕妥珠单抗阻断Her受体二聚体形成 帕妥珠单抗 HER2 HER1/3/4 曲妥珠单抗 二聚化结构域,子域 IV 曲妥珠单抗： 非配体依赖性抑制HER2信号传导 激活ADCC途径, 阻止HER2 ECD水平下滑 ADCC：抗体依赖的细胞介导和细胞毒反应；ECD：细胞外域,帕妥珠单抗： 配体依赖性抑制HER2的二聚 作用和信号传导 激活AD
10、CC途径,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,帕妥珠单抗（Perjeta）,FDA已批准用于治疗转移性乳腺癌（2012年6月8日）,美国药品说明书,“PERJETA是一种HER2/neu受体拮抗剂，与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用，用于治疗既往未接受过任何抗HER2治疗和化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。”,2012年 NCCN指南新增对转移性乳腺癌的推荐治疗方案,“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（1类）是治疗Her2阳性乳腺癌的首选一线治疗方案之一。”,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治
11、疗与研究中心 2012年12月4日到8日,帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗/多西他赛 安慰剂 + 曲妥珠单抗/多西他赛,N= 808 1：1 随机分组 Her2 +转移性乳腺癌 未接受过化疗或生物治疗 的转移性乳腺癌患者,曲妥珠单抗（起始剂量8 mg /kg，而后6 mg/kg ，每3周一次）+多西他赛（75 mg/m2，每3周一次） 帕妥珠单抗（ 起始剂量840 mg，而后420 mg，每3周一次） .,Cleopatra：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗/多西他赛联合治疗的期临床试验,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,Baselga
12、; N Engl J Med 2012;366：109-119,SABCS 2012 P5-18-26. N Engl J Med 2012;366：109-119.,帕妥珠单抗与曲妥珠单抗/多西他赛联合治疗期临床试验的总生存期（OS）,中位随访期 30个月,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,毒副作用 嗜中性粒细胞减少 发热性中性粒细胞减少 白细胞减少 腹泻 末梢神经炎 贫血 衰弱 疲劳 绝对中性粒细胞计数低 左心室射血分数（LVEF） 呼吸困难,安慰剂 45.8 7.6 14.6 5 1.8 3.5 1.5 3.3 2
13、.3 2.8 2,帕妥珠单抗 48.9 13.8 12.3 7.9 2.7 2.5 2.5 2.2 1.5 1.2 1,Cleopatra （%，3/4级）,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,N Engl J Med 2012;366：109-119.,PFS,HR = 0.62 （CI 0.51- 0.75）,客观缓解率(ORR) （CR + PR） 帕妥珠单抗 80.2 % （CR = 5.5% + 74.6）,安慰剂,69.4 % （CR = 4.2 % + 65.2）,中位总生存期（OS） 尚无数据可供评估,OS
14、,HR = 0.64 （CI 0.47- 0.88）,Cleopatra：帕妥珠单抗或安慰剂 帕妥珠单抗增强了疗效，几乎未增加毒副作用 中位无进展生存期（PFS） 帕妥珠单抗：18.5个月，安慰剂：12.4个月,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,JCO August 1, 2012 vol. 30 no. 22 2718-2724,曲妥珠单抗/环磷酰胺 安慰剂（1年）+ 曲妥珠单抗/环磷酰胺,计划 N= 3806 现正招募受试者。 1：1 随机分组 EBC，Her2 + LVEF水平正常,曲妥珠单抗（起始剂量8 mg /
15、kg，而后6 mg/kg，每3周一次，以及6-8个化疗周期） 帕妥珠单抗：起始剂量840 mg，而后420 mg,辅助疗法途径 （国际多中心试验）,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,N Engl J Med 2012;366：109-119.,帕妥珠单抗（1年）+,抑制,微管聚集,29,摘自LoRusso PM等所著文章，临床癌症研究杂志，2011。,溶酶体,内化 细胞核,P,P,P,HER2 T-DM1 共轭 Emtansine Emtansine 释放,T-DM1作用机制： Emtansine与靶向抗体结合,曲妥珠单
16、抗 emtansine（T-DM1）,FDA将对用于治疗转移性乳腺癌的该药作出审查决定（2013年2月26日）,审查预期将包含Emilia临床试验,主要审查内容是EMILIA试验，该试验的目的是比较卡培他滨/拉帕替尼（FDA之前已审查并批准的药物）与T-DM1等单剂治疗的疗效。,2012年NCCN添加了相关内容,目前尚无评论,圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日,Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. Verma et al N Engl J Med 2012; 367:1783-1791November 8, 20
