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1、糖尿病肾病基础研究及诊断治疗的某些进展,胡仁明 复旦大学附属华山医院内分泌科 复旦大学内分泌糖尿病研究所,一，糖尿病肾病流行病及卫生经济学调查 及和研 究,微量白蛋白尿患病率研究 The MicroAlbuminuria Prevalence (MAP) Study,Y. T.Wu , N. C. T. Kong, F. A. de Leon,etal. Diabetologia (2005) 48: 1726.,目的及方法,目的 研究亚洲人群2型糖尿病伴高血压病人微量白蛋白尿患病率 方法 横断面研究 10个亚洲国家及地区的103个中心 2型糖尿病伴高血压的6801名病人 采用stepwise
2、 logistic回归模型分析微量及临床白蛋白尿 的危险因子,结果（1）,结论,亚洲人群2型糖尿病伴高血压病人蛋白尿的患病率高达58.6%， 提示:亚洲不久可能会出现糖尿病 肾病和心血管事件的“流行”。,白蛋白尿的患病率,Lu B, Wen J, Song XY, Dong XH, Yang YH, Zhang ZY, Zhao NQ, Ye HY, Mou B, Chen FL, Liu Y, Shen Y, Wang XC, Zhou LN, Li YM, Zhu XX, Hu RM. High prevalence of albuminuria in population-based p
3、atients diagnosed with type 2 diabetes in the Shanghai downtown.Diabetes Res Clin Pract. 2007 Feb;75(2):184-92.,2型糖尿病者容易合并其他代谢性疾病(代谢综合征患病率),Lu B, Yang Y, Song X, Dong X, Zhang Z, Zhou L, Li Y, Zhao N, Zhu X, Hu R.An evaluation of the International Diabetes Federation definition of metabolic syndrome
4、 in Chinese patients older than 30 years and diagnosed with type 2 diabetes mellitus.Metabolism.2006 Aug;55(8):1088-96. 鹿斌，宋晓艳，杨叶虹，董雪红，张朝云，赵耐青，胡仁明*. 上海市中心城区成人2型糖尿病自然人群代谢综合征患病率及其危险因素分析. 中国临床医学. 2005, 12 (6 suppl 1): 5557.,HbA1c,血糖控制情况,血压达标:血压130/80mmHg,糖尿病及DN医疗病费用和负担 Chen J. Symposium speaker. 19th W
5、orld Diabetes Congress. Diabetic Medicine. 2006, 23(suppl 4): 219,糖尿病和非糖尿病者费用比较,40-80岁各年龄段糖尿病组与对照组的人均卫生费用比及标化值,糖尿病并发/合并症较无并发/合并症者 年人均直接卫生费用比较,合并高血压,1.42倍,1.18倍,1.73倍,2.01倍,1.85倍,1.40倍,糖尿病组EQ VAS分值为71.3314.30。对照组EQ VAS分值为76.9112.17。两组均数差值具有统计学显著意义(t-7.378，P0.000)。,行动 自己照 日常活动 疼痛/ 焦虑/抑郁 顾自己 不舒服,糖尿病与对照
6、组EQ-5D描述系统五个维度”有一些问题”水平应答者人数分布,有并发症/合并症的糖尿病人和无合并症的糖尿病人EQ-5D描述系统五个维度“有一些问题”水平应答者分布,有并发症/合并症者的EQ VAS健康分值为70.3314.42，无合并症者的健康分值为74.6813.41。两组均数差值具有统计学显著意义(t-3.204，P0.001),行动 自己照 日常活动 疼痛/ 焦虑/抑郁 顾自己 不舒服,糖尿病组EQ VAS分值为71.3314.30，明显低于对照组EQ VAS分值为76.9112.17 (t-7.378，P0.000)，糖尿病者生活质量明显低于对照组。 有并发症/合并症者的EQ VAS健
7、康分值为70.3314.42，明显低于无合并症者的健康分值为74.6813.41(t-3.204，P0.001) ，糖尿病有并发症/合并症者生活质量明显低于无合并症/并发症者。,小结,糖尿病者及家庭负担 糖尿病者慢性并发症患病率高，白蛋白尿、慢性肾脏病、糖尿病视网膜病变、颈总动脉增厚及颈动脉斑块患病率分别达到49.6%、32.8%、22.9%、23.3%和37.1% 糖尿病者达标率极低，全面达标率仅为2.71% 糖尿病者社会负担 2005年我国总人口为132345万人，因糖尿病共损失139.95万YLLs ；2005年我国人均国内生产总值为13985.0元，相应的经济损失为80.68亿元 因糖
8、尿病症状进行首诊的糖尿病人仅占一半左右 糖尿病者胰岛素使用比例大约为13.1%,40-80岁各年龄段糖尿病组与对照组相比各项费用均明显升高，标化的人均卫生费用比为2.47 糖尿病并发/合并症较无并发/合并症者年人均直接卫生费用明显升高，约为1.22.0倍 ，DN者费用增加1.8倍 2004年我国糖尿病人的全部卫生费用占当年卫生总费用的7.57%，其中由于糖尿病引起的卫生费用占糖尿病人全部卫生费用的59.51% 对糖尿病及其主要并发症/合并症者对住院费用的影响程度最大的为药费 糖尿病合并心血管疾病的住院费用最高 预计到2010年糖尿病及其主要合并症/并发症的住院费用将达到21622元 糖尿病者生
9、活质量明显低于对照组，糖尿病有并发症/合并症者生活质量明显低于无合并症/并发症者,二、DN的发病机制,DN发病机制,代谢性,高糖,AGE,ECM交联,PKC,血流动力学,压力/流速,血管通透性,蛋白尿,细胞因子 TGF VEGF,ECM积聚,血管活性物质Ang,RAS过度兴奋参与十分明确,发病机制相对较明确,CKD五个时期均包括,糖尿病肾病常作为研究CKD进展情况的原因,终末期肾衰的主要病因,心血管并发症高死亡主要原因,易于同时观察对其他代谢影响,蛋白尿存在病程中与预后相关,功能改变*,蛋白尿,结构改变,血压升高,血肌酐升高,心血管死亡,微量蛋白尿,糖尿病发病,2,5,10,20,30,Yea
10、rs,糖尿病肾病的自然进程,终末期肾病,*Renal haemodynamics altered, glomerular hyperfiltration Glomerular basement membrane thickening , mesangial expansion , microvascular changes +/-,RAS系统亢进的危害,Klahr S and Morrissey JJ. Kidney Int 2000;57Suppl 75:S7-14.,收缩压与肾小球内压成正相关,Ravera, et al. JASN. 2006; 17: S98-S103,平均动脉压(mm
11、Hg),150 100 50,60,90,120,150,180,210,240,正常肾脏,高血压失代偿 肾病或糖尿病,高血压代偿期,肾血流(变化率%),肾血管自调能力下降,高血糖导致组织损害的4大途径,多元醇途径激活 AGE增加 PKC激活 己糖胺途径激活,共同机制 线粒体超氧化物生成过多,葡萄糖诱导的活性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统,体内重要的活性氧和活性氮,ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH,合理设计研究ROS的方案,目前普遍认为反应性氧产物（ROS）过多是造成DN各种损害的共同机制 导致ROS过多的原因除了高糖以外，还有包括压力性应激、血管活
12、性物质或炎症介质等多种机制 应仔细选择出可以区别上述各机制的信号蛋白或其他指标,正确理解DN动物研究的结果,链佐霉素（STZ）可造成包括肾脏在内的全身许多组织发生严重的氧化应激损伤，不能将结果片面归因于糖代谢紊乱 复合打击所诱发的DN(如SHR/单肾切除/注射阿霉素加上STZ)由于影响因素众多，难以确定是DN的结论 遗传性DN的大鼠应注意造成病变直接机制主要在肾，或者是因该型大鼠骨髓干细胞存在缺陷，以致修复障碍导致肾脏病变的产生 转基因/基因敲除的小鼠非常不易发生肾小球硬化，对研究DN肾小球硬化的机制十分不利 动物实验结果最终需经过临床试验证实,可能直接参与DN发生的多态性基因,I型DN IV
13、胶元，白介素I，心钠素，醛糖还元酶，血管紧张素系统（AGTT235），血管紧张素II受体（AGT1R C1166），转脂蛋白E（APOE），内皮素A受体，2肾上腺能受体（Trp6Arg）等 2型DN 血管紧张素转换酶、血管紧张素元，转脂蛋白E，肝脏细胞核因子（HNF1），白介素受体1拮抗物（ILIRN），血浆舒缓素（KLK3）、基质金属蛋白酶（MMP9）等,研究DN易感染基因应注意的问题,筛选的基因是DN的病因而非后果或差异基因 研究人群数目应足够大、随访时间足够长，以保证非DN组病人将来确实不发生DN 注意研究对象在DM类型和族种的均质性 特别注意糖代谢障碍后对肾脏损害可起保护作用的基因缺陷
14、存在与否的研究 必须经基因打靶及基因转染等手段证实,三、DN的诊断及分期,早期诊断的必要性,I型和II型DM的发病机制不同，但肾脏病变都可分为临床前DN和临床DN 明显的临床期，特别是大量白蛋白尿或肾功能明显减退期（IV、V期），诊断虽然不难，但治疗已晚，效果欠佳 探索更早期肾脏损害的特征，对推测预后和治疗的意义更大,糖尿病肾病早期检查项目,微量白蛋白尿（UMAlb） 21-N-乙酰- -D-氨基葡萄糖苷酶(NAG) -半乳糖苷酶（GAL） 氨肽酶（AAP） 转铁蛋白（Tr） 免疫球蛋白IgG 视黄醇结合蛋白（RBP） 2-微球蛋白和 1微球蛋白 肾小球高滤过(SPECT) 肾活检 DM激发实
15、验 尿铜蓝蛋白 尿Tamm-Horsfall糖蛋白（THP） 尿内皮素水平 彩超检测肾脏高灌注低阻力改变,早期诊断的若干进展,肾脏局部血流动力学异常 a. 肾脏血流动力学对阻断RAS的异常反应 b. 夜间血压与日间血压（N/D）比值变化 尿生长激素，胰岛素样生长因子 尿足突细胞（PC）检测 Na+/Li+逆向转运或Na+/H+转运子转运或活力过高，常提示肾脏受累 皮肤纤维母细胞中与细胞周期调节有关的调节蛋白（如P16蛋白等）测定,尿GH和IGF对I型DM的预测意义,在I型DM中，肾脏病变大多在青春发育期以后出现 许多研究发现这与GH分泌过多、NO表达过高明显相关 尿GH、IGF较正常明显过高者，MA的发生率较正常者约升高2.5倍,尿足突细胞预测DN的发展趋势,一、证据 PC是控制蛋白尿产生和肾小球硬化的重要关键 MA患者的肾脏PC数目明显减少，而尿中PC则明显过多，且与MA蛋白尿的程度明显相关 PC代谢与RAS明显相关，AngII可减少PC数量 高糖蛋白糖基化产物可改变PC内与蛋白选择滤过相关的分子结构 二、问题 测定尿中PC的方法复杂 部分FGS患者的尿PC也明显增多,确定MA存在时应注意的问题,MA不仅提示肾小球毛细血管的损害，也提示全身血管内皮的损害，有MA者合并心血管并发症的发生率明显升高 多次检测, 除外一般性蛋白尿 在型DM中特别应除外由缺血性肾病引
