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1、胰岛素发展史及 临床常用胰岛素制剂,提纲,糖尿病流行病学现状 胰岛素发展史 临床常用胰岛素品种介绍 各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用,糖尿病流行的全球趋势: 2007-2025 (百万),IDF Atlas 2006,07-08全国糖尿病、代谢综合征调查: 不同年龄和性别的DM患病率(20y),各权威指南推荐的血糖达标标准,1 IDF Clinical Guidelines Task Force. Brussels: IDF, 2005 2 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE, 2007 3 Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-
2、S42. 4 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose: IDF, 2007 5 中国糖尿病防治指南，2004,对于病人个体而言，HbA1c的控制目标应该是，在不发生严重低血糖的情况下，尽可能控制到接近正常水平（6.0%） ADA 2006,2006 Diabcare-China： 多数中国2型糖尿病患者的血糖并未达标,Pan CY, et al. Curr Med Res Opin 2009; 25:39-45.,随病程进展细胞功能逐渐下降，越来越多的病人需要胰岛素治疗(UKPDS57),Wright et al. Diabetes C
3、are 2002;25:330336,2005IDF糖尿病治疗指南：当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标时（一般当HbA1c 7.5%时），应开始胰岛素治疗,53,OHA存在继发失效的问题,继发性失效的定义： 研究药物使用至最大规定或可耐受剂量至少6周空腹血糖仍然大于10mmol/L (180mg/dl )。 ADOPT研究显示： 使用文迪雅、二甲双胍、优降糖作为起始治疗，随访平均4年后，发现药物继发性失效发生率分别是15%，21%，34%。,Steven E,et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43.,提纲,糖尿病流行病学现状 胰岛素发展史 临床常用胰岛素品
4、种介绍 各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用,胰岛素的发展史,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,胰岛素问世前的糖尿病,胰岛素发现以前糖尿病是一种绝症，尤其是青少年患者 生长发育停顿 常在一次次酮症酸中毒袭击中死亡 “饥饿疗法”： 美国糖尿病专家Frederick Allen提出用“饥饿疗法”来降低血糖及尿糖 绝食间以低卡饮食(300800千卡) 减少了酮症酸中毒昏迷的次数,挽救了一些患者的生命 但患者只是在悲惨无望的生活中延续生命,平均存活时间只有两年,胰岛素的发现,1869年 发现胰腺的细胞团块（islets of Langerhans）
5、 -德国Paul Langerhans -与外分泌腺管没有联系，但不知其功能 1889年 胰腺与糖尿病的关系 -德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病 19001920年 多位科学家曾从事胰腺提取降糖物质研究 -但都未继续到确认其临床疗效。 1921年 制备出胰岛素，于1922年在糖尿病人明确了疗效 -Banting和Best,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：Frederick G.Banting (1891-1941) 上右：James B.Collip (1892-1965) 下左：Charles H Best (1899-1978) 下右：J.J.R. Macleod (18
6、76-1935),Ted Ryder 首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,早期胰岛素分离后存在的问题,数量不足，无法满足临床应用 作用时间短暂，需频繁注射 酸性溶液，导致注射疼痛 制剂不纯，形成脓肿和免疫反应,人胰岛素分子结构,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基,动物胰岛素氨基酸组成上与人胰岛素的差别 及其副作用,免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）,动物胰岛素的发展：纯度和作用时间,1926年 重结晶胰岛素 -于40年代开始广泛应用 19
7、36年 PZI -与鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间 1946年 NPH -N,中性; P,鱼精蛋白; H,Hagedorn-发明者 1961年 中性胰岛素 1970年 单峰胰岛素 -胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的发展(层析技术) 1973年 单组份胰岛素 -离子交换技术、分子筛技术,人胰岛素生产的历史,人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母或细菌为宿主基因合成 免疫原性低 副反应少 使用剂量少： 由动物胰岛素转换为人胰岛素，平均剂量减少15-30 安全，不具有动物传媒感染的危险性,常规人胰岛素与生理性胰岛素作用比较,快而高的早期时相胰岛素分泌 起效慢，峰值
8、低且延迟。 餐后血糖控制不佳 低血糖发生风险增大 餐前30分钟注射，依从性差*,*Overmann H, et al. Diabetes Res Clin Prac 1999; 43: 137-142.,为什么要研发胰岛素类似物？,皮下注射人胰岛素的时间作用曲线不能匹配生理需要 人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时胰岛素的需要,人胰岛素,吸收加速,速效胰岛素类似物 （门冬胰岛素,赖脯胰岛素）,化学修饰、突变,普通人胰岛素,基础与餐时胰岛素的结合,双相胰岛素类似物 （诺和锐30,优泌乐25）,长效胰岛素类似物 （地特胰岛素,甘精胰岛素）,胰岛素类似物的分类,吸收减缓,人胰岛素分子结构,s,A1,
9、B1,A21,B30,s,s,s,s,s,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基,速效胰岛素类似物的设计： 门冬胰岛素（诺和锐 ，Aspart ）,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基,人胰岛素B28的脯氨酸被门冬氨酸替代,速效胰岛素类似物的设计： 赖脯胰岛素（优泌乐）,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,人胰岛素B28、29位 脯氨酸和赖氨酸位置互换,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基,常规人胰岛素,速效胰岛素类似物皮下注射后迅速解离,速效胰岛素类似物,
10、达峰时间: 90150 分钟,达峰时间: 4060 分钟,毛细血管壁,皮下组织,诺和锐产品说明书 诺和灵R产品说明书,血浆胰岛素（pmol/L）,500,400,300,0,100,200,50,0,100,50,150,250,350,450,150,200,250,300,350,400,450,500,550,600,葡萄糖输注率（mg/min）,时间（分钟）,时间（分钟）,门冬胰岛素,人胰岛素,速效胰岛素类似物和人胰岛素： 药代动力学和药效学,Mudaliar SR et al. Diabetes Care 1999;22:1501-6,速效胰岛素类似物较人胰岛素,Home et al
11、. Diabetic Med 2000;17: 762-770 Raskin et al. Diabetes Care 2000;23: 583-588,餐后血糖增幅显著降低 低血糖事件发生减少 餐前立即注射，加餐更方便，依从性更好,生理性胰岛素分泌模式,Adapted from Polonsky et al. 1988,0,基础胰岛素分泌 24小时内持续平稳胰岛素分泌,餐时胰岛素分泌 进餐刺激内源性胰岛素分泌,30,%,30,%,NPH,预混人胰岛素30/70,精蛋白门冬（或赖脯）胰岛素,可溶性门冬（或赖脯）胰岛素,预混混悬液,可溶性人胰岛素,预混胰岛素类似物,预混胰岛素类似物 更好模拟餐后
12、胰岛素分泌，同时提供基础胰岛素,70%精蛋白门冬胰岛素（或75赖脯胰岛素）有效控制基础血糖 30%门冬胰岛素（或25赖脯胰岛素）更好控制餐后血糖,峰值更高、起效更快: 更好控制餐后血糖 餐前立即注射，更加灵活方便,速效部分回落更快 与中效部分叠加更少: 低血糖发生率更低,全天时间(小时),血浆胰岛素 (mU/l),25,20,15,10,5,0,8:00,11:00,14:00,17:00,20:00,23:00,2:00,5:00,8:00,诺和锐30,人胰岛素30R,预混胰岛素类似物比人胰岛素30R 更好地模拟生理性胰岛素分泌 （锐30为例）,中效胰岛素NPH的局限性,药代动力学和药效学特
13、征： 作用持续时间不够：1418小时，一天一次注射作用不能覆盖全天24小时 作用最大时间在412小时，峰值较明显 夜间低血糖风险较大 体重增加明显 为混悬液，用前需混匀,长效胰岛素类似物的设计： 甘精胰岛素（来得时）,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,R,R,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代,B链的C端加了两个精氨酸,甘精胰岛素缓慢释放的机制,澄清溶液 (pH 4.0) 皮下(pH 7.4)注射后形成细微颗粒析出 六聚体缓慢释放 作用时间持久,Clear Solution pH4,pH 7.4,Precipitation,Dissolution,Capillary Membrane,Insulin in Blood,Hexamers,Dimers,Monomers,10-3 M,10-5M,10-8 M,长效胰岛素类似物的设计： 地特胰岛素（诺和平）,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基,去掉B30的苏氨酸,在B29连接了 酰化的十四烷酸,Capillary membrane,6聚体的稳定性 双6聚体的形成
