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1、移植免疫学,Transplantation Immunology,器官移植是用健康的组织或器官替换功能丧失的组织或器官，以重建机体的生理功能。目前移植最多的是肾脏，次为心脏，肝脏，骨髓等。,第一节 概述,(一)移植能否成功取决于,移植物 手术 排斥反应的有无和强弱,概念,供者（donor）：提供健康的组织或器官者。这些组织或器官称移植物（graft） 受者（recipient）：也称宿主（host）,接受健康的组织或器官即移植物者 组织相容性 排斥反应,(二)移植的类型,类型 供受者基因 排斥反应 自体移植 一致 - 同系移植 一致 - 同种异体移植 不一致 + 异种移植 大不一致 +,移植物
2、 即供者提供的健康的组织或器官,可来自 活体：如亲属捐赠的肾，肝。亲属或无关个体捐赠的血液，造血干细胞，骨髓 尸体：多为无关个体捐赠的肾，心，角 膜等,第二节.移植排斥反应,(一)概念 供受者组织不相容时，抗原被免疫活性细胞识别，产生免疫应答，破坏抗原，导致移植物或宿主受到损害称排斥反应,(二)移植抗原,移植抗原即激起排斥反应的抗原，即组织相容性抗原（histocompatibility antigen），分主要组织相容性抗原（MHA)和次要组织相容性抗原(mHA) 人的MHA包括HLA和 ABO,移植抗原的呈递方式,直接途经：由供者的抗原呈递细胞呈递抗原 间接途经：由受者的抗原呈递细胞呈递抗
3、原,(三)排斥反应类型,根据免疫反应发生情况分为两类 1.宿主抗移植物反应(HVGR) HVGR是移植物抗原激起宿主发生免疫应答, 使移植物最后被破坏 发生在肾移植等器官移植中 分超急性排斥反应,急性排斥反应,慢性排斥反应,HVGR类型,超急性 急性 慢性 潜伏期 分-时 天-周 周-月 机制 已有抗体 诱导免疫应答 反复发作 体液 细胞免疫为主 体液,细胞 免疫抑制剂 无效 有效 无效 X预防 有效 无效 无效,2.移植物抗宿主反应(GVHR) GVHR是移植物中的免疫活性细胞,被宿主抗原激起免疫应答,致使其增殖,侵润,从而损害宿主 发生条件: 移植物中有大量免疫活性细胞 HLA不配合,宿主
4、表达移植物没有的抗原 宿主免疫功能低下,两类排斥反应比较 GTcell 抗原 H免疫性 结果 见于 类型 HVGR 少 移植物 正常 G破坏 肾 超急,急性,慢性 GVHR 多 宿主 低下 损伤H 骨髓 急性,慢性,第三节 预防排斥反应的措施,（一）基本措施 提高供受者间的组织相容性:移植物处理, 减少移植物中免疫细胞 HLA配型：尽量配合,类类,ABO配型 交叉配合: G-T+H-Ab淋巴细胞毒交叉配合试验 抗体筛选: PRA高低 降低宿主的免疫应答: 诱导免疫耐受: 使用免疫抑制剂:,1.配型 要求相同或相容 不同器官要求不同 一般只配HLA-A,-B,-DR三个位点 DRB A,供者 受
5、者 HLA DR2，DR9 DR2，DR9 一致 HLA DR2 DR2，DR9 相容 HLA DR2，DR9 DR2 相容 HLA DR1，DR4 DR2，DR9 不相容,移植类型 低AB 低DR/DQ 高AB 高DR/DQ C DP ABO XM 亲属骨髓 U U R R R V V V 无关骨髓 U U I U V V V V 肾 U U R R V R U U 胰 U U R R V R U U 心 U U R R V R U U 肝 V V R R V R V V 角膜 V R R R V R R R U: 一般均进行 I: 进行者日益增多 R: 很少进行 V:不一定进行,骨髓等造血
6、干细胞移植要求很高，供受者HLA必须配合，否则GVHR异常强烈。由于HLA基因的高度多态性，难于找到配合的供者，为此，多个地区已建立了造血干细胞库 肾脏、心脏、胰腺、小肠等器官移植，HLA-DR配型较HLA-B、HLA-A位点配型重要 肝、肺移植在受者选择时主要要求ABO血型配合，不作HLA配型对移植后果无明显影响,HLA配合对移植肾长期存活的影响,供者 配合的单倍型 10年移植物存活率 移植物半寿期(年) HLA一致 2 74% 24 父母亲 1 54% 12 尸体 0 40% 9,HLA-A,-B,-DR不配合 对初次移植肾存活的影响,不配合抗原数 移植物10年存活率(%) 移植物半寿期(
7、年) 0 53 65 12.3 20.3 1-2 - 47 - 10.4 3-4 42 38 9.4 8.4 5-6 32 32 7.5 7.7,2.交叉配合 CDC: 以供者PBL为抗原, 检测受者血清中已有的抗供者抗体 供者T, B细胞可分别进行 T细胞阳性,禁忌 B细胞阳性可进行,群体反应抗体（panel reactive antibody，PRA） 将受者血清对一组（40100个）无关淋巴细胞作CDC试验，测定细胞毒抗体。 用PRA值表示受者血清与群体细胞阳性反应的百分率。 PRA大于10%时，发现心脏移植存活率下降。临床肾移植一般以PRA值30%40%作为可否移植的界线。,MLC交叉
8、配合： 以供者 PBL 为刺激细胞, 受者PBL 为应答细胞, 观察结果，计算SI SI=Dm+R/Rm+R 以估计类抗原的配合程度,3.免疫抑制,抗体类免疫抑制剂 抗淋巴细胞 多克隆 ALG ATG 单克隆 OKT3 抗细胞因子 IL-2受体抗体 抗粘附分子 ICAM-1抗体,4. 、免疫耐受 免疫耐受要求实现抗原特异性免疫抑制。即在保持受者一般免疫性的前提下，诱导长期的对供者抗原的特异性无反应性。 达到免疫系统成熟的个体在接受组织配型不相容的器官移植或短疗程治疗后出现不用免疫抑制剂、不排斥、不感染。 造成耐受的方法很多，但除输血外，均处于动物实验阶段，尚无实用意义。,第四节 排斥反应的监测
9、,排斥反应的临床诊断主要依靠症状和体征、移植物功能状态及病理学检查等。 免疫学监测应能鉴别排斥反应和其他形式的移植物功能丧失（如感染或原发性无功能） 准确地测定病人对抗排斥治疗的反应，以及时调整免疫抑制剂用量，即能减少免疫抑制剂用量而不增加急、慢性排斥反应发生的危险。 目前虽有很多指标可用以检测，但尚无理想的免疫学实验能完全满足以上要求。,第四节 排斥反应的监测,特异性的 抗供者HLA抗体（T细胞和B细胞）、 抗内皮细胞抗体 供者抗原引起的T细胞增殖 供者抗原特异的CML 供者抗原反应性Th细胞，检测分泌的细胞因子,第四节 排斥反应的监测,非特异性的 T细胞数及 CD4+/CD8+ NK细胞活性 CK水平;IL-1&IL-1R,IL-2&IL-2R,TNF 粘附分子表达；VCAM-1,ICAM-1 CRP LTT,
