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1、损伤的修复,第二章 损伤的修复,修复(repair)的概念：机体对损伤所形成的组织、细胞缺损进行修补恢复的过程。 广义的修复过程包括两种形式： 再生：由损伤周围的同种细胞来修复，称为再生(regeneration)； 纤维性修复：由纤维结缔组织来修复，纤维化（fibroplasia)以后形成瘢痕。,损伤的修复,第一节 再 生 再生分生理性和病理性再生。本节主要讨论病理性再生。 一、细胞周期和不同类型细胞的再生潜能 一）细胞周期： 细胞增殖周期由间期和分裂期(M期)构成。间期又可分为为Gl期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2期(分裂前期) 。,损伤的修复,在生理状态下，静止细胞处于G
2、o期。不同种类的细胞，其细胞周期的时程长短不同，在单位时间里可进入细胞周期进行增殖的细胞数也不相同，因此具有不同的再生能力。,损伤的修复,损伤的修复,二）不同类型细胞的再生潜能 1不稳定细胞(labile cells) 这类细胞总在不断地增殖，以代替衰亡或破坏的细胞。 这类细胞包括被覆上皮细胞（表皮细胞、呼吸道和消化道粘膜、生殖道）、淋巴及造血细胞、间皮细胞等。,损伤的修复,2稳定细胞(stable cells) 在生理情况下，这类细胞不增殖，但受到组织损伤的刺激时，表现出较强的再生能力。 这类细胞包括各种腺体或腺样器官的实质细胞，如肝、胰、涎腺、内分泌腺、汗腺、皮脂腺、纤维母细胞等。,损伤的
3、修复,3永久性细胞(permanent cells) 也称非分裂细胞。没有再生能力。 这类细胞有神经细胞、骨骼肌细胞及心肌细胞。 一旦遭受破坏则成为永久性缺失。,二、各种组织的再生过程,一）上皮的再生 1、被覆上皮再生过程： （1）损伤表面形成血栓和引发局部炎症； （2）表面上皮再生； （3）新细胞的增殖； （4）新的上皮组织的分化。,损伤的修复,损伤的修复,2、腺上皮的再生 腺上皮有较强的再生能力，但再生的情况依损伤的状态而异。 肝细胞有很强的再生能力，甚至当将近90%被切除时，仍能完全再生修复。,损伤的修复,二）纤维组织的再生 在损伤的刺激下，受损处的成纤维细胞进行分裂、增生。 成纤维细胞
4、可由静止状态的纤维细胞转变而来，或由未分化的间叶细胞分化而来。 当成纤维细胞停止分裂后，开始合成并分泌前胶原蛋白，在细胞周围形成胶原纤维，细胞逐渐成熟，成为纤维细胞,原始间叶细胞转化为成纤维细胞,损伤的修复,损伤的修复,三）软骨组织和骨组织的再生 软骨再生起始于软骨膜的增生，这些增生的幼稚细胞形似成纤维细胞，以后逐渐变为软骨母细胞，并形成软骨基质，细胞被埋在软骨陷窝内而变为静止的软骨细胞。软骨再生能力弱，软骨组织缺损较大时由纤维组织参与修补。 骨组织再生能力强，骨折后可完全修复。,损伤的修复,四）血管的再生： 包括下面几个步骤： （1）原血管基底膜的酶解； （2）内皮细胞的迁移； （3）内皮细
5、胞的增殖； （4）新生毛细血管的成熟器官化构建。,损伤的修复,毛细血管再生模式图,损伤的修复,4肌组织的再生 （1）横纹肌的再生 根据肌膜是否存在及肌纤维是否完全断裂而有所不同。损伤较轻而肌膜未被破坏时，可恢复正常的横纹肌结构；如果整个肌纤维（包括肌膜）均被破坏，则难以再生，此时结缔组织增生连接，形成瘢痕修复。 （2）平滑肌也有一定的分裂再生能力。 （3）心肌再生能力极弱，破坏后常常是瘢痕修复。,损伤的修复,6、周围神经组织的再生 外周神经受损时，如果与其相连的神经细胞仍然存活，则可完全再生，主要由断端神经残干的神经鞘细胞增生连接。,损伤的修复,神经纤维再生模式图,损伤的修复,若断离的两端相隔
6、太远（2.5CM)，或者有血肿等，或者因截肢失去远端，再生的神经纤维不能到达远端，而与增生的结缔组织缠杂在一起，可发生顽固性疼痛，称创伤性或截肢性神经瘤 (traumatic or amputation neuroma)。,三、细胞再生的影响因素,目前已知影响细胞再生的因素可概括为下列三个方面： 细胞外基质 生长因子 抑素与接触抑制,损伤的修复,损伤的修复,1、细胞外基质： （extracellular matrix，ECM） 概念： ECM是填充于细胞间的物质，除水、电解质外，主要含有胶原蛋白、弹力蛋白、粘附性糖蛋白（纤维连接蛋白和层粘连蛋白）和整合素、基质细胞蛋白、蛋白多糖和透明质酸等成分
7、。,损伤的修复,ECM可影响细胞的迁移、增殖和分化。 细胞外蛋白与细胞表面的受体蛋白的某些构域相互作用，激活细胞内信号转导通路，从而引起细胞的迁移、分化。,损伤的修复,2、生长因子：常见的类型有： 血小板源性生长因子（PDGF） 成纤维细胞生长因子（FGF） 表皮生长因子（EGF） 转化生长因子（TGF） 血管内皮生长因子（VEGF） 细胞因子,损伤的修复,3、抑素与接触抑制 抑素：抑制细胞增殖的蛋白质。 接触抑制：细胞在生长过程中，增生融合成片，相互接触，则停止生长的现象，叫接触抑制。,损伤的修复,四、干细胞在细胞再生和组织修复中的作用 干细胞是个体发育过程中产生的具有无限或较长时间自我更新
8、和多向分化能力的一类细胞。根据来源和个体发育过程中出现的先后次序不同，干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞。,损伤的修复,1胚胎干细胞（Embryonic stem cell，ESC） ESC是在人胚胎发育早期囊胚（受精后约5-7天）中未分化的细胞。囊胚含有约140个细胞，外表是一层扁平细胞，称滋养层，可发育成胚胎的支持组织如胎盘等。 中心的腔称为囊胚腔（blastocyst cavity），腔内一侧的细胞群，称内细胞群。当内细胞群在培养皿中培养时，称为胚胎干细胞。,损伤的修复,胚胎干细胞研究的意义： 1）有可能阐明人类正常胚胎的发生发育、非正常胚胎出现的调控机制； 2）人胚胎干细胞系的分离及体外
9、培养的成功，对生物医学领域的一系列重大研究，如致畸致瘤实验、组织移植、细胞治疗和基因治疗等都将产生重大影响； 3）用来修复甚至替换丧失功能的组织和器官； 4）为了基因治疗和防止免疫排斥，还可对胚胎干细胞的基因做些修饰。,损伤的修复,2成体干细胞 Adult-derived stem cell（ASC） 机体内多种分化成熟的组织中普遍存在ASC，如造血干细胞、间充质干细胞；神经干细胞；表皮干细胞；角膜缘干细胞；肝脏干细胞；骨骼肌干细胞等。,损伤的修复,3干细胞在组织修复与细胞再生中的作用 当组织损伤后，骨髓内和组织内的干细胞都可以进入损伤部位，进一步分化成熟来修复受损组织的结构和功能。,损伤的修
10、复,（1）骨髓组织中的干细胞 1）造血干细胞是一切血细胞（其中大多数是免疫细胞）的原始细胞，是体内各种血细胞的唯一来源，主要存在于骨髓、外周血和脐带血中。,损伤的修复,在临床治疗中，造血干细胞应用较早，如造血干细胞移植。可用于治疗白血病、再生障碍性贫血、地中海贫血、恶性淋巴瘤等。,损伤的修复,2）间充质干细胞 ( Mesenchymal stem cell,MSC） 属于中胚层的一类多能干细胞，主要存在于结缔组织和器官间质中，以骨髓组织中含量最为丰富。由于骨髓是其主要来源，因此统称为骨髓间充质干细胞。,损伤的修复,（2）神经干细胞 (Neural stem cell,NSC） 20世纪90年代
11、初，研究者在脑组织中分离出能够不断分裂增殖，具有多种分化潜能的细胞群，由此正式提出了神经干细胞的概念：该细胞的特性为具有分化为神经元、星形胶质细胞及少突胶质细胞的能力，能自我更新并足以提供大量脑组织中的细胞。,损伤的修复,（3）表皮干细胞 Epidermal stem cell 表皮干细胞是皮肤发生、修复、改建的重要源泉。表皮干细胞可用于自体和异体移植治疗重度烧伤、慢性溃疡等。从鼠皮肤分离获得的干细胞可转化为神经元细胞、神经胶质细胞、平滑肌细胞和脂肪细胞等。,损伤的修复,（4）角膜缘干细胞 （Cornea stem cell） 在角膜和结膜的移行区，即角膜缘的基底部存在角膜缘干细胞。角膜缘干细
12、胞是角膜上皮细胞再生的来源，终生不断分化，并向角膜中心移行，以补充损伤及凋亡的上皮细胞，在保持角膜的生理生化环境、完整性、维持局部免疫反应中占有重要地位。,损伤的修复,角膜缘干细胞还能阻止结膜上皮细胞移行至角膜表面，对保持角膜的透明与正常生理功能有重要意义。,损伤的修复,（5）肝脏卵圆细胞 (Oval cell of liver) 目前已确认在肝脏的赫伶管，即在肝实质细胞和胆管系统结合部位存在干细胞（卵圆细胞），具有分化成胆管上皮细胞和肝细胞的双向潜能。在肝功能衰竭、肝癌、慢性肝炎和肝硬化时，可见此种细胞明显增生，参与损伤肝脏的修复过程。,损伤的修复,（6）骨骼肌干细胞 骨骼肌细胞属于永久性细
13、胞，但损伤的骨骼肌的再生可由干细胞来完成，后者位于骨骼肌细胞肌膜下，亦称为肌卫星细胞（muscle satellite cell）。当骨骼肌损伤后干细胞增殖分化形成肌细胞。,损伤的修复,干细胞在促进组织修复和细胞再生中具有重要作用。利用干细胞修复或替代因疾病、意外事故或遗传因素所造成的组织、器官残缺已成为可能。 干细胞及其衍生组织器官的应用在生命科学和医学中前景广阔，必将给人类带来全新的医疗理念和医疗手段。,损伤的修复,第二节 纤维性修复,主要通过肉芽组织和瘢痕组织进行。,损伤的修复,一、肉芽组织的形态及作用 一）概念及形态： 1、概念： 肉芽组织（granulation tissue)由新生
14、薄壁毛细血管以及成纤维细胞构成，伴有炎细胞浸润。 2、形态： 肉眼：鲜红色，颗粒状，柔软湿润，形似鲜嫩的肉芽。 镜下：毛细血管+纤维母细胞+炎症细胞,肉芽组织镜下结构模式图,肉芽组织,肉芽组织由新生毛细血管、 纤维母细胞、少量炎细胞组成,损伤的修复,损伤的修复,二）功能与结局： 1、功能： 1)抗感染及保护创面; 2)填补伤口及其他组织缺损; 3)机化或包裹坏死组织、凝血块、炎性渗出物及其它异物。 2、 结局：转化为瘢痕组织。,损伤的修复,二、瘢痕组织的形态及作用 1、概念：瘢痕（scar）组织是指肉芽组织经改建成熟形成的纤维结缔组织。 2、形态： 肉眼: 灰白半透明, 质韧; 镜下：大量平行
15、或交错分布的胶原纤 维束组成。,损伤的修复,瘢痕组织：均质红染无结构,损伤的修复,3、作用： 有利： （1）填补创口，使器官组织保持完整； （2）抗拉力强，使器官组织保持坚固性。 不利： （1）瘢痕收缩； （2）瘢痕粘连； （3）瘢痕组织增生过度，形成瘢痕疙瘩（keloid)。,损伤的修复,三、肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制 （一）血管生成的过程 （二）纤维化 （三）组织重构,损伤的修复,第三节 创伤愈合 （wound healing） 组织遭受创伤后进行修复的 过程叫创伤愈合，包括各种组织的再生 和肉芽组织增生、瘢痕形成的复杂组合， 表现出各种过程的协同作用。,损伤的修复,一、皮肤创伤愈
16、合 一）基本过程： 伤口早期变化：出血坏死、炎症反应 伤口收缩： 肉芽组织和瘢痕组织增生: 表皮及其他组织再生:,损伤的修复,二）创伤愈合的类型 1一期愈合(healing by first intention) 见于组织缺损少、创缘整齐、无感染、经粘合或缝合后创面对合严密的伤口。,损伤的修复,创伤一期愈合模式图,损伤的修复,2二期愈合 (healing by second intention) 见于组织缺损较大、创缘不整、无法整齐对合，或伴有感染的伤口。,损伤的修复,创伤二期愈合模式图,损伤的修复,二、骨折愈合,骨的连续性中断称骨折（fracture） （一）基本过程： 血肿形成 纤维性骨痂形成 骨性骨痂形成 骨痂改建或重构,骨折愈合过程模式图,损伤的修复,损伤的修复,血供 个体的营养状况,三、影响创伤愈合因素 一）全身因素,二）局部因素,感染与异物 局部血液循环 神经支配 电离辐射,损伤的修复,骨折断端及时正确的复位； 骨折断端及时牢固的固定； 早日进行全身和局部功
