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1、多囊卵巢综合症治疗的进展,北京大学第三医院 妇产科乔杰,概 述,育龄妇女常见的内分泌及代谢异常性疾病 特征：雄激素过多及长期无排卵 1935年steln-leventhal归纳为闭经，多毛，肥胖及不孕称之为（S-L）综合症 发病率约为810为目前无排卵性不孕症的主要原因之一,原 则,根据病情个体化选择方案 影响因素：不孕原因，年限，患者年龄 方法简单 副作用小 费用低廉：时间，金钱,PCOS的治疗,原则：根据不同病人的要求解决其主要问题，长期监测以防合并症发生 多毛，肥胖 月经异常 不孕症,月经异常的治疗,低剂量复合口服避孕药 孕激素 Clomiphene Citrute 氯米酚胺 内膜厚15
2、mm必须用孕激素治疗，如用药后无撤退性出血，必须诊刮，除外内膜增生成内膜癌。,孕激素后半周期性撤血（MPA）,优点： 出现月经，保护子宫内膜 出血量较少 费用较低,不足之处：治标不治本 内分泌状况无改变，LH高，高雄未改变 多囊卵巢 高雄症状无改变,多毛的治疗,口服避孕药 安体舒通 醋酸氯羟甲烯孕酮 地塞米松，强的松 GnRH-a,达因35与PCOS 性激素指标的改善,一. PCOS的一般药物促排卵治疗,不 孕 症 的 治 疗,药物促排卵Clomiphene Citrate (CC) 排卵率：7080妊娠率：3040% 50mg qd月经第59天，疗程36个月剂量增加与激素水平无关，仅与病人体
3、重有关注意过度刺激综合征 地塞米松，强的松，已烯雌份，补佳乐,克罗米酚（CC）,克罗米酚（CC） 促排卵一线药物 非类固醇药物，弱雌激素及抗雄激素作用,CC可以引起： LH升高 黄体功能不足 对宫颈黏液的抗雌激素作用 卵的质量欠佳 自然流产危险性增加,不 孕 症 的 治 疗,药物促排卵Gonadotrophin 促性腺激素HMG FSH 一支，Qd,月经第35天，疗程36个月，B超监测，有条件者可测血E2,LH,尿LH，排卵率高，妊娠率高，流产率高，多胎率高，OHSS率高,HMG/HCG,HMG(人绝经后促性腺激素）：LHFSH 直接作用于卵巢，刺激卵泡发育和雌二醇合成 罕见自然LH峰，需加用
4、HCG HPO轴自然反馈调节无作用 个体反应差别大,排卵率：57 妊娠率：61 OHSS:噢5 PCOS用HMG促排卵治疗不育有效，但有发生合并症（OHSS）的危险 费用昂贵 流产率高20%:LH,口服避孕药,抑制LH 升高SHBG降低FT 控制月经周期，保护子宫内膜,需选用无雄激素活性的孕激素制剂,二.PCOS的辅助药物促排卵治疗,概 述,PCOS的促排卵治疗存在排卵率高，妊娠率低的问题，而PCOS患者的内分泌紊乱复杂多样，故近年随着PCOS发病机理的研究，PCOS的辅助促排卵药物越来越受到重视，如GnRH-a，口服避孕药，生长因子，二甲双胍等，它们可以改善CC和Gn的促排卵作用，提高妊娠率
5、，减少OHSS发生率,（一）短效口服避孕药（OCP）,OCP主要针对PCOS发病机理中高雄激素血症和LH/FSH比值升高，OCP中的孕激素可通过负反馈作用抑制下丘脑，并且影响垂体对LHBH的反应性，从而使LH及FSH降低，减少LH刺激卵巢的卵泡膜细胞产生的雄激素，其中的雌激素还可抑制细胞色素P450，并使性激素结合蛋白（SHBG）浓度增加，从而减少游离睾酮,我院相关研究：,我院曾对1994年6月到1995年7月，在我院就诊的PCOS患者接受OCP治疗23例，平均年龄25.6岁，肝肾功能正常，治疗前3个月未服用过激素类药物，7例为半年前应用CC促排卵100150mg/d,每月5天，连用3个月未妊
6、娠 治疗方法：观察的OCP选用复方左旋甲基炔诺酮，服用方法：于月经周期第5天或闭经期开始，每日1粒，连服22天，于下次月经第5天继续服用，连服22天，共3个疗程，服药前后血激素测定及阴道B超检查双侧卵巢情况，追踪观察半年,研究结果 口服避孕药前后卵巢超声形态,停药后随访：,停药3个月随访20例，因出国失访3例，其中2例自然怀孕，12例不孕症患者要求促排卵治疗而给予克罗米酚，停药23个月妊娠率达25,研究对象及方法：,130例PCOS患者中选择3个月前曾用CC/HMG/HCG方案促排卵治疗，诱发排卵所需HMG25支仍无卵泡发育的7例患者，采用相同的促排卵方案治疗，并于月经的第3天起隔日予GH4.
7、5IU，共10天，GH总量为22.5IU 结果： 研究结果显示7例患者HMG刺激时间明显缩短，用量明显减少，卵泡数明显增加，血GH水平明显升高。,综上所述：,PCOS患者GH水平降低，应用GH辅助排卵本身是有效的，但关于GH的剂量目前尚无一定的标准，我院的研究发现小剂量GH治疗PCOS患者，减少了HMG的用量，缩短了刺激时间，增加了卵泡数和卵巢对HMG的反应。,达英 VS. CC,降低LH 直接阻断卵巢和肾上腺的雄激素产生 降低循环中雄激素对卵巢的作用 改善高雄症状 调整月经周期，保护子宫内膜,LH？ 单个环节作用，内分泌状况无改变 多囊卵巢 高雄症状无改善 不宜长期使用，致癌 自然流产危险性
8、增加,达英在治疗PCOS中的作用点,达英治疗PCOS,PCOS的治疗关键是： 调整月经，保护子宫内膜，对抗单一雄激素对子宫内膜的作用 达英35治疗PCOS： 多环节作用，直击高雄关键，有效控制症状 在PCOS的治疗中，高成功又迈进了一大步！,（三）胰岛素增敏剂,鉴于PCOS患者存在胰岛素抵抗越来越深入的认识，二甲双胍等胰岛素增敏剂成为常用的辅助促排卵药物，降低循环中胰岛素水平 压抑雌激素的作用 改善脂代谢异常 改善患者的内分泌紊乱，从而市患者对促排卵治疗反应改善,药物辅助促排卵,Troghtazone:二甲双胍 胰岛素增敏剂治 疗二型糖尿病的 Troglltnxone:新型胰岛素增敏剂，降低胰
9、 岛素抵抗，对胰岛细胞肥胖病人有效,胰岛素抵抗的测定,空腹胰岛素达到1016mu/l(72-100pmol/l)显示有轻度IR16mu/l显示中度或严重IR，相隔10分钟一次，取3次血取其平均值 IR测定可在口服葡萄糖耐量同时测定，空腹取血3次，及服糖后1小时，2小时同时测定胰岛素，血胰岛素最高值100 mu/l（718 pmol/l ）提示IR 空腹胰岛素mu/l /空腹血糖mmol/l,此方法简单又准确，如4 mu/ mmol/l,显示有IR，此敏感性95，特异性84，阳性预测值87，阴性预测值94 稳定模型胰岛素抵抗指数,生活方式的改变,注意饮食结构调整 锻炼 停止吸烟,Metformi
10、n美迪康,双胍类降糖药，降低血糖浓度，改善周围组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗 近几年用于PCOS高胰岛素血症的治疗，改善PCOS患者胰岛素敏感性，降低胰岛素浓度，促进排卵，改善高雄激素血症，调节周期，降低糖尿病和心血管病的发生，改善PCOS患者异常的脂代谢,副作用和禁忌症,主要副作用：腹泻和呕吐，胃肠道胀气，消化道和腹部不适 乳酸中毒，少见，3050是致命的,应用指征,胰岛素抵抗 B型糖尿病 空腹血糖升高 糖耐量试验2小时血糖高 PCOS患者,剂量,剂量为1500mg/日 低剂量逐渐增量法（减轻副作用） 250mg,tid,7天 500mg,bid,7天 500mg,tid与餐同服,美迪
11、康在PCOS病人中的应用,改善内分泌代谢 23例PCOS患者，口服美迪康250mg,一日三次，服用812周后发现 血INS基础值下降，血A,T水平下降，血SHBG升高，而LH水平无变化 15例月经来潮，3例妊娠,Nestler等用美迪康治疗肥胖PCOS,INS的下降 LH也明显减 结论： INS除了刺激卵巢雌激素的合成，对垂体LH的释放也有直接刺激作用,其它方案：,CC+美迪康 达英35美迪康 IVF-ET+美迪康,降低妊娠糖尿病的发生,妊娠期服用美迪康治疗可以安全的使降低妊娠糖尿病的发生降低10倍 降低早期流产率 PCOS患者早期流产率可达3050，妊娠后继续应用二甲双胍，可减低流产率,有待
12、研究的问题？,美迪康应用指征？ 是否肥胖PCOS患者也可使用美迪康？ 单剂量治疗的疗效？ 治疗的长期效果？ 治疗的安全性？ 最佳的治疗持续时间？ 妊娠期用药的安全性？,PCOS与“代谢综合症”,高脂血症，高血压，2型糖尿病 心肌梗死（发生率为正常妇女的7.4倍） 妊娠期糖尿病，妊高征 子宫内膜癌等恶性改变,监测,大部分PCOS患者应作糖耐量试验，间隔2年重复一次，空腹血脂23年一次 PCOS患者的父母应作糖耐量 如父母有糖尿病，患者同胞应作糖耐量 妊娠患者：孕早期应作糖耐量；2628周重复一次,腹腔镜下卵巢电烧或激光打孔治疗：,抗CC患者，二线治疗可选腹腔镜打孔术，它与Gn同样可以起到有效的促
13、排卵作用,避免了多胎及OHSS 特别是对于BMI小于29以及游离雄激素指数小于4者治疗效果良好，排卵率8090，妊娠率6070 注意术中打孔直径2mm深度8mm大约1520各孔为宜,照片,LH与流产,流产的预防,降调节 应用HCG，B超监测卵泡直径达18mm时，给予HCG500010000IU，约3638小时后排卵，排卵后每2天HCG10002000IU,PCOS与辅助生育技术,研究背景,6个月以上标准的促排卵周期治疗，有排卵，未妊娠 多种药物促排卵治疗及辅助治疗无排卵，并急待妊娠者 取卵数多，受精率低，OHSS发生率高，未移植率高,图3，PCOS患者OCP治疗（30例，新鲜周期，移植的22例）采用长短方案治疗后受精率，妊娠率，未移植率比较,结果,PCOS患者OCP治疗者，长，短方案治疗妊娠率低，受精率相似 PCOS患者中OCP组（30例）与非OCP组（11例）进行单因素比较（见表7 8 9图4）,表8,图4，PCOS患者OCP组（30例）和非OCP组（11例）进行受精率，妊娠率，OHSS发生率，未移植率比较,
