药理学第3章-药物代谢动力学课件

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1、第三章 药物代谢动力学,pharmacokinetics,刘瑞丽 E-mail：,学习目标,掌握：药物跨膜转运的特点；简单扩散的规律；药物的体内过程；首关消除；肝肠循环；一级/零级消除动力学及特点；主要药动学参数的定义与意义。 熟悉：药物在不同酸碱环境中解离度的计算；血浆蛋白结合型药物的特点；药酶与药酶的诱导与抑制。 了解：房室模型；时量曲线；多次给药的时量曲线和稳态浓度。,药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）： 简称药动学，研究药物及其代谢物在体内的吸收、分布、代谢、排泄时体内药物浓度随时间的变化过程及其影响因素。,药物从进入机体至排出体外的过程称药物的体内过程，也称人体

2、对药物的处置（disposition）过程。,Bound,Free,Free,Bound,LOCUS OF ACTION “RECEPTORS”,TISSUE RESERVOIRS,SYSTEMIC CIRCULATION,Free Drug,Bound Drug,ABSORPTION,EXCRETION,BIOTRANSFORMATION,代谢物,药物的体内过程,第一节 药代动力学的生物学基础,一、药物跨膜转运 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运（transport) 。 （一）生物膜的结构与功能,1.非载体转运,特点：药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运，不

3、需载体、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。不能逆差转运。 分为滤过和简单扩散，多数药物按后者进行转运。,（二）药物转运方式,1.滤过（filtration, 水性扩散）: 小分子药物可直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。,毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,特点：,转运速度与脂溶度（lipid solubility）成正比；,顺差转运，不耗能；,转运速度与浓度差成正比 ；,转运速度与药物解离度 (pKa) 有关。,无需载体 无饱和性 无竞争性,药物有解离型(离子型)和非解离型(分子型)两种互变形式： 解离型药物，极性高，脂溶性小，较难扩散； 非解离型药物，极性低，

4、脂溶性大，易扩散。,简单扩散 顺差转运 不消耗能量 无需载体 无饱和性 无竞争性,简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。 绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型与非解离型，后者脂溶性高。 现以弱酸性药物为例说明（H-H方程） HA H+ + A- Ka = - lgKa= -lg = - lgH+ lg pKa = pH lg pHpKa = lg,A-,HA,A-,HA,A-,HA,10 pH-pKa = 即 当pH = pKa 时： A- =HA 弱碱性药物则相似 10pKa -pH = 即,非解离型,解离型,解离型,非解离型,BH+ ,B,离子障（ion trapping）：非离子型

5、（分子型）药物极性低，亲脂，可以自由透过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。,例：水杨酸（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4的胃液中及pH=7.4 的血浆中，解离型与非解离型的比例分别是多少？ 胃液中：10 1.43.4 = = 10 -2 =1/100 血浆中：10 7.43.4 = = 10 4 = 10000/1,HA, A- ,HA, A- ,胃中: 酸性药物，A少，HA多,药物易于从胃向血液转运。 血中：酸性药物，A多，HA少,药物不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。,苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4 根据10pHpKa=A/HA,当尿液为碱性时， pH值大于pKa,A-

6、增多，即解离型多， 重吸收减少，药物排泄加快,中毒时碱化尿液。,简单扩散的规律： 1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运； 2.当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。 弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运到较碱的血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平）则很少自胃中吸收。,简单扩散的规律： 3.细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（pH=7.0）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。 碱化体液后，可加速弱酸药由细胞内液向细胞外液扩散，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。 4.碱化尿液可使弱酸药在肾小管的被动重吸收减

7、少，有利于弱酸药经肾排泄。,（二）载体转运,1.主动转运（active transport) 又称逆流转运 特点： 逆差转运：逆浓度梯度通过细胞膜； 需载体：细胞膜为转运提供载体； 消耗能量； 具有饱和性、竞争性。,主动转运 逆差转运 消耗能量 需要载体 具有饱和性 具有竞争性,2.易化扩散 顺差转运 不消耗能量 需要载体 具有饱和性 具有竞争性,通道蛋白,载体蛋白,通道蛋白和载体蛋白有什么不同？ 通道蛋白是一种管状蛋白。打个比方，通道蛋白是过江隧道，载体蛋白是江上的渡船。通道蛋白的运输效率不会受运输物的数量限制，大家跑快点就是了；而载体蛋白会受限制一次只能运一个。而且，渡船送过河了还要再返回

8、岸才能再装船运送，耗时长。 所以，此二者相比，主要区别还在运输效率上。,转运方式,浓度（电位）差,需载体,耗能,简单扩散,滤 过,易化扩散,顺 ,主动转运,被动转运,顺 ,顺 + ,逆 + +,第二节 药物的体内过程,吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion）,Bound,Free,Free,Bound,LOCUS OF ACTION “RECEPTORS”,TISSUE RESERVOIRS,SYSTEMIC CIRCULATION,Free Drug,Bound Drug,ABSORPTION,EXCRETION

9、,BIOTRANSFORMATION,代谢物,Routes of administration,Oral（po） Intramuscular (im) Intraperitoneal (ip) Intravenous (iv) Inhalation Intracerbroventricular (icv) Topical,Oral,IM,Inhalation,IV,IP,ICV,二、药物的吸收,吸收：药物自用药部位进入血液循环的过程。 不同给药途径药物吸收特点： （一） 口服给药 （Oral ingestion） 最常用的给药途径； 吸收部位主要在小肠； 停留时间长，吸收面积大； 毛细血管壁孔

10、道大，血流丰富； pH58，对药物解离影响小。,药物在胃肠吸收途径为：胃肠粘膜 毛细血管 门静脉 肝 体循环。 某些药物从胃肠道吸收在通过肠粘膜及肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环的药量减少，称首关效应（first-pass effect）。,作用 部位,肠壁,门静脉,肝脏,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,门静脉,首关效应(First-pass effect),（二）吸入 肺泡表面积大（200m2)、血流量大。 气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。 （三）局部用药 完整皮肤吸收能力很差，一般药物经皮吸收的较少，但脂溶性较高的药物如硝酸甘油、有机磷等可由皮肤吸收。 （四）舌下给药

11、 吸收面积小，但可避免或减少首过消除。,（五）注射给药 1. 静脉给药 (Intravenous)： 直接将药物注入血管； 2. 肌肉注射 (Intramuscular)： 被动扩散滤过，吸收快而全；大多水溶性药可滤过； 3. 皮下注射 (subcutaneous) 4. 腹腔注射 ( intraperitoneal ) 5. 脑室内给药 (icv ),注射给药 药物通过毛细血管壁进入血液循环，一般吸收快而完全。 影响注射吸收的因素： 1.制剂的溶解度； 2.局部组织的血流量。,The relationship between drugs concentration in blood and

12、some characteristics of common routes of drugs administration,三、药物的分布（distribution） 药物从血液向组织间液和细胞内液转运的过程称分布。 一般来说：组织血流量大者，药物分布的较快；组织对药物亲和力高者，药物分布的较多。,影响分布的因素： 脂溶性、血流量、毛细血管通透性、血浆蛋结合率、pH值、各种屏障等。,（一）器官血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向其他组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)。肝、肾、脑等血流量大；脂肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠的分布。,（二）血浆蛋白的结合：酸性药物多

13、与清（白）蛋白结合，碱性药物还可与1-酸性糖蛋白结合。 血浆蛋白结合率：治疗量时，在血中与蛋白结合的药物占总药量的百分率。,结合型药物的特点： （1）不能通过细胞膜，不易从肾小球滤过； （2）暂时失去药理活性； （3）结合是疏松、可逆的； （4）具有饱和性和竞争性。,华法林(抗凝血药)： 结合99% 游离1% 华法林保泰松: 结合98% 游离2%,出血,（三）组织细胞结合：某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓度：碘-甲状腺、氯喹-肝脏、四环素-骨齿。,（四）体液的pH值和药物的解离度；,（五）体内屏障 1. 血-脑屏障 脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，外表

14、面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶性高或分子量小的药物可透过。,Blood-brain barrier limits drug access to brain,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,（五）体内屏障： 2. 胎盘屏障 通透性与一般毛细血管无差别，一般药物均可通过屏障进入胎儿体内。 3. 血眼屏障：一般眼房内药物浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药,四、药物的代谢 药物在体内化学结构的变化称为药物代谢（metabolism）或生物转化(biotransformation）。 主要在肝进行，能

15、将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代谢物而利于排出。药物代谢与排泄统称为消除（elimination)。,（一）药物代谢方式： 相反应：氧化、还原或水解。通常使药物失效，但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。 相反应：结合。结合后的产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。,代 谢,I 相,II 相,药物,结合,药物,无活性,活性或,结合,结合,药物,亲脂,亲水,排泄,（二）药物代谢酶系： 药酶：主要是肝微粒体混合功能氧化酶系，又称单加氧酶，主要成分是细胞色素P-450单氧化酶系，简称CYP。 特性：专一性低，易饱和，个体差异大，易受药物的诱导或抑制。,（三）药物代谢酶的诱导与抑制： 1. 药酶诱导剂：是指能诱导提高药酶活性的药物，是药物产生耐受性的原因之一, 如苯巴比妥。 2. 药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活性的药物，如氯霉素。,四、排泄（excretion）,血浆中药物的原形或其代谢物排出体外的过程