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1、中国医学科学院肿瘤医院 冯 奉 仪 2009年2月11日 内科,肿瘤内科治疗基本原则 现状和进展,局部治疗：手术 放射治疗 全身治疗：化疗(细胞毒药物) 内分泌治疗 生物治疗 靶向治疗 中医中药治疗,肿瘤治疗,肿瘤 1960年的常规治疗 2007年的常规治疗 未来的新趋向 乳腺癌 根治术（I、II期） 小手术+放疗+抗雌激素(I) 化疗-手术+放疗(III) 根治术+化疗+放疗（II) 化疗赫赛汀 小细胞肺癌 手术或放疗 化疗+放疗手术 非小细胞肺癌 手术 手术+放疗+化疗 手术化疗（II期） 化疗-手术-化疗(IIIA期） 靶向治疗 骨肉瘤 手术 手术+化疗 化疗 +手术+化疗BRM 恶性淋
2、巴瘤 放疗或化疗 化疗+放疗 化疗+放疗+BRM 化疗美罗华 黑色素瘤 手术 手术+BRM化疗 手术+BRM，靶向治疗 肾癌 手术 手术+BRM化疗 手术+BRM ，靶向治疗 食管癌 手术 手术+放疗 化疗-手术-放疗 胃癌 手术 手术+化疗 化疗+手术+化疗 BRM 大肠癌 手术 手术+化疗 手术+化疗靶向治疗 手术+化疗 头颈部癌 手术 手术放疗 手术放疗靶向治疗 同步化放疗,肿瘤治疗的进展,肿瘤内科治疗50年进展和水平,根治：绒癌、睾丸肿瘤、HD、NHL、皮肤癌、早期宫頚癌、急性白血病 与放疗综合治疗提高治愈率: HD、NHL、 SCLC 辅助手术/放疗提高治愈率：乳腺癌、大肠癌、NHL
3、、骨肉瘤、NSCLC、卵巢癌、头颈癌、膀胱癌 晚期病人长期存活：乳腺癌、前列腺癌、MM、大肠癌、肾癌、慢性白血病、黑色素瘤、子宫内膜癌 姑息疗法：胃癌、脑瘤、胰腺癌,综合治疗的几种模式,1. 传统模式(术后放化疗,adjuvantchemotherapy/radiotherapy) 乳腺癌 睾丸肿瘤 大肠癌 软组织肉瘤 2. 先化疗/放疗后手术(primary chemotherapy/ radiotherapy,保留器官的先化疗或放疗) 骨肉瘤(各期) 头颈部癌(II-III期) 乳腺癌(III期) NSCLC(IIIA期) 3. 不能手术的先化疗或放疗后手术(adjuvant surger
4、y) 卵巢癌 睾丸肿瘤 SCLC 头颈部癌 4. 放化疗同时进行 尤文瘤 NSCLC HNSCC SCLC 5. 化放疗加生物治疗 NHL 乳腺癌 6. 化疗加靶向治疗 B细胞淋巴瘤 乳腺癌 头颈部癌 NSCLC,化疗在综合治疗中的应用,辅助治疗 新辅助治疗 根治性化疗 姑息性化疗 放化疗同时进行 生物化疗 化疗+靶向治疗,不同肿瘤类型需要不同的内科治疗,Doxorubicin,Etoposide,Vincristine,Ifosfamide,Topotecan,Paclitaxel,1945,2000,1965,1975,1980,45,15,Cyclophosphamide,Carbopl
5、atin,Nitrogen mustard,Total No. Approved Drugs,1985,1990,1995,1960,1950,1955,1970,65,55,35,25,5,Rituximab,Trastuzumab,Gemtuzumab,2003,Ibritumomab/Tositumomab/Bortezomib,Cancer Drug Development: 1945-Present,75,85,Years,0,Cisplatin,Fluorouracil,抗肿瘤药物发展,40s 氮芥 50s 环磷酰氨、氟尿嘧啶 70s 阿霉素、铂类药物 80s 紫杉类、拓扑异构酶抑
6、制剂 00s 分子靶向治疗,20世纪下半叶: 以细胞毒药物为主，新的药物不断出现,20世纪末21世纪 Cytotoxics继续发展 新的分子靶点药物(EGFR VEGF) Biotherapy研究 Gene Therapy?,肿瘤治疗靶点,DNA mRNA 蛋白 蛋白组合/络 细胞 (细胞增殖周期) 组织/器官 个体,分子靶向 药物治疗 (调控),细胞毒 药物治疗 (杀灭),(癌的特异分子及信号传导系统),肿瘤内科治疗药物,烷化剂 氮芥类： HN2, CLB, CTX, IFO, chlorambuci, estramustine, melphalan 氮丙啶类: thiotepa 烷基磺酸盐
7、类：busulfan 亚硝脲类：BCNU, CCNU, streptozocin 铂类：CBP, DDP, L-OHP 非经典的烷化剂：HMM, DTIC, PCB, temozolomide 抗代谢药 叶酸类似物：MTX, pemetrexed 嘌呤类似物： fludarabine, mercaptopurine, thioguanine 腺苷类似物：cladribine, pentostatin 嘧啶类似物：5FU, floxuridine, capecitabine, Ara-c, GEM 尿素替代物：HU 天然产物 抗肿瘤抗生素：BLM, MMC, ACD, ADM, EPI, dau
8、norubicin, idarubicin, mitoxantrone, valrubicin 鬼臼毒类：VP16, VM26 微管药物：DTX, PTX, VLB, VCR, VDS, NVB 喜树硷类似物：CPT-11 TPT 酶：asparaginase 靶向药物 单抗：alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, rituximab, trastuzumab 分子靶向治疗：bortezomib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, sorafenib, suni
9、tinib,传统化疗药物与分子靶向药物的对比,传统化疗药物 分子靶向药物 作用靶点 细胞周期 癌特异蛋白分子 DNA,RNA或蛋白质 核苷酸片断 信号传导通路 选择特异性 选择性差 特异性 治疗窗窄 毒性 毒性大 低的非特异性毒性 造血系统、消化系统 易与内分泌、生物品、 器官 化疗、放疗联合治疗 治疗疗效 姑息作用 有可能通过检测基因的突 不能预测 变和其它标志物预测疗效 差别很大 而疗效明显,细胞毒化疗药物 分子靶向药物,肿瘤细胞周期,Tc ( 细胞周期 ) S期：DNA合成期，DNA含量增加1倍 G2期：以S期合成的DNA为模板转录合成RNA，再翻译合成蛋白质 M期：有丝分裂期，生成两个
10、含有全部遣传信息的子细胞 G1期：子细胞合成RNA和蛋白质，继续长大为S期合 DNA作准备,肿瘤细胞群的组成,增殖部分： S期细胞对细胞周期特异性药物敏感。 M、G1、G2期细胞对细胞周期非特异性药物 及放疗较敏感。 非增殖部分：G0期细胞为延长的G1期，处在静止状态对 周期非特异性药物部分敏感或不敏感， 与肿 瘤的复发有关。 C 细胞为终末细胞，对化疗无意义。,化疗敏感性,增殖比率=增殖细胞/增殖细胞+G0+C ( 0.5, 0.71 ) 对化疗敏感 ( 0.5 ) 化疗效果差,化疗药种类,烷化剂 抗代谢药 抗肿瘤抗生素 植物类 激素类 其他(铂类、亚硝脲类、PCB、 HU),常用的细胞周期
11、非特异性药物,烷化剂 CTX IFO HN2 MEL CLB BUS M25 抗肿瘤抗生素 ADM EPI THP-ADM MMC ACD 亚硝脲类 BCNU CCNU Me-CCNU ACNU 杂类 DTIC PCB DDP CBP L-OHP,常用的细胞周期特异性药物,S期特异性药物 Ara-C 5-FU FT-207 UFT MTX 6-MP 6-TG GEM Xeloda HU PDM HTPT TPT CPT-11 VP-16 VM26 Alimta M期特异性药物 VCR VLB VDS NVB Taxol Taxotere G1期特异性药物 L-ASP 肾上腺皮质类固醇 G2期特
12、异性药物 BLM PYM,细胞毒化疗药物的缺点(1),细胞毒药物缺乏选择性 骨髓抑制：粒细胞缺乏，感染 血小板减少，出血 免疫抑制：感染 粘膜上皮损伤：口腔炎，胃肠炎，恶心/呕吐， 腹泻，便血 脱发,器官毒性 ADR：心脏毒性 BLM：肺纤维化 DDP：肾毒性 L-OHP、VCR、PTX：神经毒性 BCNU：肝毒性,细胞毒化疗药物的缺点(2),常用细胞毒化疗药近期毒性,立即毒性：恶心、呕吐、局部刺激、皮肤红斑、 皮疹、过敏反应、发热、体位性低血压 腹痛、腹泻 近期毒性：骨髓抑制、 肝损伤、肾损伤、 心脏毒性、肺纤维化、 粘膜炎、口炎、皮肤色素沉着、脱发、 药物性膀胱炎、 中枢及耳、周围神经毒性
13、、,细胞毒化疗药可能引起的远期毒性,器官特异性： 心(心律失常、心衰)， 肺(呼吸功能障碍、纤维化) ， 肝(肝功衰竭)， 肾(肾功表衰竭)， 神经病变， 性腺(不育症、乳房女性化) 全身性： 免疫功能障碍 致畸 肿瘤(包括白血病),化疗适应症,化疗敏感肿瘤 综合治疗的重要组成部分 不敏感肿瘤局部用药可提高疗效 实体瘤术后、放疗后复发远处转移者 癌性积液、腔内化疗 姑息治疗、减轻症状,联合化疗方案药物选择原则,单药有效，优先考虑可致CR的药物 不同的作用机制，有增效或协同作用 不同的剂量限制性毒性，联合时可全量或几乎全量 应使用药物最合适的剂量和方案 给药间期及无治疗期尽可能短至敏感组织的恢复
14、 不同的耐药模式，最小的交叉耐药,化疗禁忌症,一般情况差、恶液质、年老体弱者 造血功能低下、骨髓转移 肝肾功能异常 严重心血管、肺动能障碍，肾上腺皮质功能不全 多程化疗、大面积放疗后 严重感染、严重并发症,化疗并发症,感染 出血 穿孔 尿酸结晶,化疗药给药途径,口服 肌肉注射 静脉注射 腔内注射 动脉插管 肿瘤内注射 局部外敷,化疗注意事项,确诊 明确化疗的目的 制定化疗方案 停药指征 观察指标、评价近期疗效 采取相应预防药物毒性措施 监测血象、肝、肾功能变化 随访评价远期疗效,细胞毒化疗药物 分子靶向药物,效/副比理想的新型药物 靶向治疗(Targeted Therapy; Novel Agent),主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶) 为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostatic drugs),
