药物设计学-导论课件

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1、药物设计学 Drug Design 药物研究室：李平亚 教 授 卢 丹 副教授 刘金平 副教授,药物设计学课程选用教材,补充阅读材料,前言,一学科形成基础,1、原动力：治病救人的医药市场需要。（朝阳工业，产出比高） 2、分支学科的不断发展（药物发现的生命科学基础如结构生物学、分子生物学等）。 3、研究内容的扩大： 从药物设计的原理和方法，拓宽到： 以组合化学为基础的高通量筛选（HTS）和高内涵筛选(HCS) 合理药物设计 基于机理：病因和靶点 基于结构：计算机辅助解析靶点和配体的3D结构 基于性质：配体如何到达靶点 4、促进因素： 化学和生物信息学以及信息处理和转换的根本变革 现代科学仪器和计

2、算机技术的运用 新药研究开发的管理和决策水平的提高,内 容,导论 药物发现及药物设计 第一章 基于筛选途径的药物发现 化合物的来源、组合化学（库）及筛选模型和方法学 第二章 基于靶点的药物设计 药物发现的方法学、药物靶点的发现和确证、基于靶点的药物设计 第三章基于物质的药物设计 药物理化性质与体内过程（ADME）、类药性预测方法及药动学的优化,第四章 基于结构的药物设计 药物与受体、结构与生物活性（SAR）、计算机辅助药物设计、基于靶点结构的药物设计（直接法）和基于配体结构的药物设计（间接法） 第五章 药物发现的虚拟筛选方法 化学信息处理、生物信息处理、虚拟筛选（基于靶点结构和配体相似性） 第

3、六章 先导化合物 前药原理、生物电等排原理、拼合原理、软药设计 第七章酶抑制剂和肽拟似物 酶抑制剂、肽拟似物、设计实例,20世纪50年代开始，后几十年为药物发现的第一次高潮，发现了一批磺胺药、青霉素、链霉素、抗疟药和组胺药。 把握药物发现第二次高潮的机遇 “重大新药创制”十一五、十二五计划中科技重大专项,二国内外有关专著和教材,（一）八十年代 A. Burger: A Guide to the Chemical Basic of Drug Design, 1983 H. J. Smith and H. Williams: Introduction to the Principles of Dr

4、ug Design,1983 仇缀百，万维勤：药物设计指导，1987，上海科技教 育出版社,（二）九十年代 M. Wolff. Ed: Burgers medicinal chemistry and drug discovery 5th Ed, Vol 16, 19951998 H. J. Ed: Smith and Williams Introduction to the Principles of Drug Design and Action, 3rd , 1998 仇缀百主编，药物设计学，高等教育出版社，1999,（三）21世纪 1 ME Wolff ed. Bergers Medici

5、nal Chemistry and Drug Discovery, 6th Ed, 2003, Vol: Drug Discovery, and Vol: Drug Discovery and Drug Development. 2 HJ Smith ed. Smith and Williams Introduction to the Principles of Drug Design and Action,4th Ed, 2004. 3 RB Silverman ed. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,2004. 4

6、D Triggle and J Taylor ed. Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol 1,2,3,4,5,8, 20062007. 5 张礼和主编导读版，“药物化学百科丛书”第1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，16册，科学出版社，2007 6 迟玉明主译. 创新药物化学，世界图书出版公司，2005. 7 仇缀百主编. 药物设计学（第二版），高等教育出版社，2008.,现代科学和技术在药物发现中的协同应用和发展,化学生物学、化学基因组学,计算化学、化学信息学和数据库、药动学(ADME/T)、 组合化学以及HTS和HCS、生物物理学和蛋白

7、质结构,结构生物学、分子生物学、QSAR,物理有机化学,生物化学,合成化学、药理学,导论,1. 药物发现历史(古代神农尝百草、华佗麻沸汤) 2.“药物发现”(Drug Discovery) 过程 药物研究和开发(Drug Research and Development) 的程序 2.1“药物发现”定义 广义的：新药R&D的过程，包括某种疾病和治疗靶点的基础研究和可行性分析；先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立；药理、药代和安全性研究；制剂学；专利申请以及人体期、期、期临床研究和上市销售。 狭义的：仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物(Lead Compound)发现过程。 先导化合

8、物不一定是药物 药物设计学的研究对象：先导化合物,2.2 药物发现四个阶段 （一） 基础研究阶段 疾病平衡失调 信号传导异变 药物调控 阴阳五行失调 辩证施治 研究模式的发展（靶点据先） 过去：（第一版教材） 筛选 “药物” 靶点(SAR) 上市 现在：（第二版教材） 病因病理 靶点 “药物” 上市 新化学实体 (NCE, new chemical entity),药物作用靶点(Target)的扩大,20世纪 细胞膜上 酶、受体、离子通道 21世纪 细胞膜上 还包括糖缀合物 细胞内 DNA、RNA、核酸、信使 靶点和药物品种关系 现有靶点500种 受体 45 73 酶 28 激素和细胞因子 1

9、8 药物品种 5000种 其他 9 2010年 700种 新的靶点开发新的药物 7000种,（二）可行性分析(Feasibility) 可行性分析定义：考察基础研究成果的可靠性、有效性及经济性 可行性分析与基础研究：互相联系、互相渗透 先导物(lead) 候选药物(drug candidate) （三） 项目研究(Program) -临床前研究 我国新药审批办法（04年）：申请临床研究26项药事管理 （目前）： 申请临床研究 27项 目的：发现研究中新药(Investigational new drug, IND) 药学：药物化学(结构、工艺) 质量标准 制剂（处方溶出度、生物利用度） 药理：

10、药效、一般药理、药动、主要系统药理 临床前毒理学：急慢性、三致试验,（四） 非临床开发(Nonclinical development) 总体评价 申请临床研究的决策过程是否向管理部分申请作为研究中新药（IND） 核心：安全性评估,（五） 临床研究（对医师的要求） 期：健康人体：药代动力学和生物利用度，耐药性和毒性制定 期方案的好坏，决定期结果的可靠性避免耗资 费时的期临床失败 虚拟人体：99年英美联合开发计算机化的虚拟人体人免疫系 （创新） 统和器官及代谢机能，输入新药的数据和信息， 避免伤及真人，进行药物初期测试。 期：安全考察期,双盲法、考察适应症和不良反应，7080淘汰。 期：在 期基

11、础上，考察最佳剂量、给药方案、不良反应等，50淘汰。 期：新药应用(New Drug Application, NDA)后的验证 （阿斯咪唑和Merck的伟克适vioxx的召回）,（六） 注册申请 经临床研究确认有效后，进入注册申请阶段。 美国食品药品管理局（FDA）; 国家食品药品监督管理局（SFDA） 批准上市！,药动（pk）学的检测已提前到可行性分析阶段,药物发现中药效(PD)、药动(PK)和毒性(T)研究图示,药 物 发 现,2.3.新药R&D中的社会科学,2.3.1 新药R&D具经济学特点：三高（高成本、高风险和高回报） 2.3.2 新药R&D中的专利申请（1）关于产品-化合物、组合

12、物 （2）关于方法-制备方法、产品用途 2.3.3 服务于新药R&D的信息科学,(一)化学信息学Chemoinformatics),定义：利用化学原理和方法获得化学成分的相关信息。结构、性质、反应性、与生物大分子的相互作用等信息。 研究内容：利用计算机、网络技术和检索工具书，从各种信息源(数据)中提取有用的信息，再将信息转换成有效的知识，提供加速新药先导化合物的发现和优化的规则。,化学信息学在新药创新中的运用,图式如下：,*媒体形式的表现、记录和管理( CA) *化学物质的理化性质、反应性（具有实践意义）,参考书：邵学广等，化学信息学，科学出版社，2001,（二）生物信息学（Bio-infor

13、matics),定义：是以计算机技术为工具，对大量的生物信息，特别是对基因组学提供的原始数据进行计算，挖掘和研发的新兴学科。 高通量e生物学（Electron Biology）是生物信息学的结晶。,e生物学服务于药物发现和药物设计,筛选数据 （选择性、药理和安全性）,基因组数据,靶点生物学,靶点类似性,化学优先 （成药性和结合模式）,药物基因组学,临床数据,靶点优先,e生物学,高通量,假设,靶点确认,先导物设计,候选药物评估,生物信息学贯穿新药R&D的全过程,1、基因研究用于微生物-发现新的抗生素； 对人类基因功能的认识-发现成药基因和基因药物。 2、从成药基因发挥成为成药蛋白质-确认靶点成药

14、性，最后发现药物作用靶点。 3、提供生物信息，如靶点活性部位的3D结构-组合化学设计多样性和具有生物活性的要求，-计算机虚拟筛选。 4、指导药物体内ADME/T的预测和研究。 5、在药物临床应用中产生药物基因组学，提出药物信息学概念。,2.3.4 新药研究开发依赖高水平的管理,2.3.4.1 候选药物淘汰决策 成功率,通过高效评估压低传统模式曲线，提高候选药物成功率示意图,3、 药物设计(Drug design),药物研究开发的中心环节 先导物的衍生和优化 相关的理论、技术和方法 药物设计：狭义的“药物发现”过程 研究内容：先导物的衍生和优化( “药物发现”的中心环节) 发现先导物涉及的理论、

15、技术和方法。 埃尔利希 （Ehrlich）的受体学说(一直是药物设计的主要原理和方法) 发现途径 筛选( 随机和群集) 基于机理、结构和性质的合理药物设计,3.1 靶点和配基(药物设计的基本原理),受体：生物体细胞膜上或细胞内的特异性大分子（靶点） 配基：能与受体特异性结合，产生生物活性的物质 (内源性激素或递质，天然物、激动剂、拮抗剂和抑制剂) 。,杨铭：药物研究中的分子识别，北医大协和医大联合出版社，1999,3.1.1 配基与受体的相互作用(结合力)(第四章P191） 六种相互作用：共价、静电、氢键、疏水、范德华力和阳离子- 3.1.2 广义的受体样物质（治疗疾病的靶点） 包括：酶、离子通道、抗原、核酸、核酶、糖缀合物、脂质、受体 分离、纯化得活性受体（难） 蛋白质氨基酸残基的三级结构测定（难） （酶-底物复合物的蛋白质结晶和X-衍射测定） 互补DNA克隆受体（90年代获得成功） 受体亚型和内源性配基(和内源吗啡-1) G-蛋白偶联受体7个穿膜螺旋的三级结构 (阿片、肾上腺、胆碱、组胺、5-HT等),3.2.合理药物设计