药物效应动力学_4 (2)课件

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1、第二章 药物效应动力学 Pharmacodynamics,海广范 新乡医学院药学院药理学教研室 联系电话：0373-3029101,作用、作用机制,吸收、分布、代谢、排泄,Drugs,Living organisms,防治作用与不良反应,Pharmacodynamics,Pharmacokinetics,吸收、分布、代谢、排泄,第一节 药物作用的基本规律,第一节 药物作用的基本规律 一、药理作用和效应,1. 药理作用: 药物与生物体作用部位反应的过程。药物对机体细胞直接的或者间接的初始作用（动因） 特异性（specificity）化学反应的专一性 选择性（selectivity）靶位亲和力(范

2、围） 特异性和选择性越高针对性越好，副反应越少,局部作用和全身作用： 根据药理作用的选择性（作用范围），药物作用分为： 局部作用 全身作用,2. 药理效应：药理作用引起的结果。引起的机体反应（结果）：机体器官原有功能水平的改变 兴奋 (Excitation)：原有功能增强 抑制 (Inhibition)：原有功能降低,3. 药理作用和效应的关系： 常通用；P57:Ach激动心脏M2受体，产生负性肌力、负性频率和负性传导作用。在整体状态下，以上作用可因反射性交感兴奋而减弱。 区别和联系：点与面的关系；因果关系,二、药物的治疗作用,药物的治疗作用：符合用药目的，药物的作用结果有利于改变病人生理、生

3、化和病理过程，使机体恢复正常。 1. 对因治疗（etiological treatment）治本 2. 对症治疗（symptomatic treatment）治标 3. 补充治疗（supplementary therapy）替代,三、不良反应,上市的合格药品在常规用法、用量情况下出现的与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应称为药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）。少数较严重而又较难恢复的不良反应称为药源性疾病（drug-induced disease）。,两重性,治疗作用 不良反应,1.副反应（side reaction)：亦称副作用，是在治疗剂量下出现与治

4、疗目的无关的作用，是药物的固有作用。药理学基础是药物作用选择性低，作用范围广所致。副反应和治疗作用可互相转换。,毒性反应（Toxic reaction，Toxicity） 指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。 急性毒性(Acute toxicity)损害循环、呼吸、NS 慢性毒性(Chronic toxicity)损害肝、肾、造血、 内分泌系统 “ 三致 ” 致 癌（carcinogenesis） 致 畸（teraogenesis） 致突变（mutagenesis）,后遗效应（residual effect） 停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。地西

5、泮催眠 次晨头晕、困倦； 停药反应 （Withdrawal reaction） 突然停药后原有疾病加重，包括反跳现象和停药症状。如长期服用降压药，突然停药后血压急剧升高。,变态反应（Allergic reaction）（过敏反应） 仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应性质与原有效应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。皮试！ 特异质反应（idiosyncrasy reaction） 特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。 遗传性 G-6-PD缺乏者 磺胺 溶血,继发反应（secondary reaction） 药物治疗作用之后所产生

6、的不良后果，又称为治疗矛盾。如二重感染 耐受性（tolerance） 连续用药后机体对药物反应性下降。按速度分为急性和慢性耐受性，按照机制分为药效（受体减少、底物耗竭等）和代谢（药酶作用增强）耐受性。与耐药性区别。,依赖性（dependence） 是药物与机体相互作用造成的一种状态，表现为强迫要求连续或定期使用该药的行为或其他反应，其目的是感受药物的精神效应或避免由于停药造成身体不适应。包括生理依赖性和精神依赖性，一旦停药出现戒断综合征。,药物即毒物，权衡利弊，决定取舍，正确应用。,If something is not a poison, it is not a drug.,第二节 药物的量

7、效关系和构效关系,一、量效关系 定义：药物剂量与效应的关系简称量-效关系（dose - effect relationship)，在一定范围内药物作用的强度与剂量成比例。 分类：量反应：用数量分级或最大反应百分率表示 质反应：用“全或无”出现频数的百分数表示,量反应（graded response) 药理效应是连续增减的量变，可用具体数或量表示，如血压（mmHg）、心率（次/min）、尿量（ml/min）等。,ED50,基本概念,无效量：不出现药效的剂量； 最小有效量（阈剂量）：刚能引起药效的剂量。 治疗量：大于阈剂量，产生治疗效果又不引起毒性反应的剂量。 极量：大于治疗量小于最小中毒量，药典

8、规定最大剂量。 中毒量：超过极量引起毒性反应的剂量，引起中毒的最小剂量称为最小中毒量。 致死量：导致中毒而致死的剂量。,最大效应（Emax)：是指药物所能产生的最大效应，也称 效能。继续增加剂量，效应不变。 50%最大效应浓度（EC50）：能引起50最大效应的药物浓度。 效价强度（potency）：能引起等效反应（一般用EC50）的相对剂量或浓度。剂量越大，效价强度越小。多用于作用相似药物等效剂量的比较。,剂量达阈值方产生效应,在一定剂量范围内，效应与剂量成正比,达最大效应后增加剂量不再增强效应,最大效应(Emax),药物浓度,效应,个体差异,质反应（quantal rsponse) 药理效应

9、用全或无、阴性或阳性表示，如有效、睡眠、中毒、死亡等。其实验结果用百分率或频数表示。,基本概念,半数有效量（ED50）和半数有效浓度 (EC50)：能使半数（50）个体产生某一效应的剂量或浓度； 半数中毒量（TD50)：观察指标为中毒； 半数致死量(LD50）：能引起50%动物死亡的剂量。 治疗指数（therapeutic index，TI）： LD50/ ED50，TI越大，安全性越高，毒性越小。但LD5(LD1)与ED95(ED99)间有重叠时不适用。,频数分布曲线,累加量效曲线,反应数（）,20,40,60,80,100,50,70,100,200,剂量（对数尺度）,ED50,累加量效曲

10、线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线 频数分布曲线：100个人的有限剂量分布情况(常态分布) 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线,安全范围（margin of safety)：药物的LD5与ED95之间或者LD1与ED99之间的距离。 可靠安全系数（certain safety factor，CSF）：LD1 与 ED99 的比值。若比值1，说明有效量与致死量有重叠，不安全。,二、构效关系 （structure activity relationship,SAR） 定义：药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。 关系：结构相似：机制、效应相似 结构改变：无效（左旋：奎宁抗疟，右旋：奎尼丁抗心律

11、失常），甚至诱发毒性,第三节 药物的作用机制,物理化学机制：抗酸药、烷化剂等。 作用于细胞靶点：受体、酶、离子通道、转运体、免疫分子、基因等,第四节 药物与受体,一、概念 1.受体（receptor) ：受体是存在于细胞上或细胞内的大分子蛋白质，能识别某些化学物质并与之结合，产生生物效应。 2.配体（ligand) ：指能与受体特异性结合的化学物质（递质、激素等）。,二、受体的特性 (1) 灵敏性：只要很低浓度的配体就能产生显著效应； (2) 特异性：具有高度立体结构特异性； (3) 饱和性：数目有限； (4) 可逆性：药物与受体间的结合方式主要是通过分子间引力、离子键、氢键结合。也有少数是共

12、价键结合； (5) 多样性：不同细胞同一型受体可产生不同的效应。 （6）竞争性：作用于同一受体的配体存在竞争作用,三、受体与药物的相互作用,(受体占领学说) 1. 质量作用定律：药物与受体的相互作用，可用以下公式表达。 D（drug）+ R（receptor） DR E(effect) 2.受体与配体结合引起生物效应的条件： (1)亲和力：是指药物与受体结合的能力。 (2)内在活性：是药物与受体结合后产生生物效应的能力。用表示（01）。,k1,k2,k1,K2,K1,K2,D R,DR,式中 表示摩尔浓度。效应的相对强弱与 DR相对结合量成比例。 KD大表示结合量少。 设受体总数为RT：RT=

13、R+DR 代入上式得： KD = 整理：,=,=,D,KD+D,当 D = 0 时， E = 0 当 D KD 时，E = Emax，达最大效能； 当 D = KD 时，E = 1/2 Emax。,KD是受体动力学中重要的参数之一。 意义： 1）KD为引起最大效应一半时的药物浓度。 2）KD表示D与R的亲和力，其值与亲和力成反比。 KD的负对数值 pD2 = -lgKD = lg 1/ KD pD2（亲和力指数）中的2指激动药浓度乘2倍才能达到最大效应 。 例：某激动药的解离平衡常数 KD = 10-7mol / L pD2 = lg 1/ KD = lg 1/ 10-7 = 7,当药物的亲和

14、力相等时，其效应强度（效能）取决于内在活性的强弱。 当药物的内在活性相等时，其效价强度取决于亲和力的大小。,3. 分类：（按照亲和力和内在活性不同） (1)激动药 (2)拮抗药：竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药 (3)部分激动药 (4)部分拮抗药,激动药（agonist) 概念：既有亲和力，也有内在活性的药物。 分类：完全激动药（full agonist) ：内在活性及亲 和力都较强（=1）的药物。 部分激动药（partial agonist) ：与受体有较强的亲和力，但内在活性不强（ 0 1 ）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。,拮抗药（antagonis

15、t) 概念：与受体有较强的亲和力，但无内在活性（= 0）的药物。能够结合但不能激活受体。 分类：竞争性拮抗药 能与激动药互相竞争与相同的受体结合，拮抗激动药的作用。降低激动药的亲和力，而不降低其内在活性。故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。,竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药 与激动药并用时，可使激动药与受体的亲和力和内在活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效应。 主要是药物与受体通过共价键结合，牢固不可逆。,非竞争性拮抗药,四、二态模型学说（ two-state mode),速率学说,1.G-蛋白耦联受体 2.配体门控离子通道受体 3.酪氨酸激酶受体 4.细胞内受体 5.其他酶类受体,五、受体类型,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区,G-蛋白：位于细胞膜内侧，由、 亚单位组成 亚基具有GTP酶活性，调节相关酶活性。 Gs：激活AC cAMP Gi：抑制AC cAMP,受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化,配体门控离子通道受体,配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应,EGF、PDGF,酪氨酸激酶受体,Effect,细胞内受体：皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D,离子通道：N-Ach、GABA、兴