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1、自身免疫性肝病,相关背景,肝病的相关病因 病毒性肝炎（甲-戊型） 化学性损伤（药物、酒精等） 脂肪代谢异常 血管异常 遗传代谢性 肝脏肿瘤 自身免疫性肝病,自身免疫性肝病,原发性胆汁性肝硬化,自身免疫性肝炎,原发性硬化性胆管炎,对自身免疫性肝病认识,以往 多见于欧美 少见疾病 我国十年前消化专著尚未提及 视为罕见病（全国病例讨论） 临床分型（亚型）尚不明确 发病机制不清,新近 典型的自身免疫性疾病 并非少见疾病 发病率上升 严重威胁人类健康,Marshall M. Primary Biliary Cirrhosis. The New England Journal of Medicine. 2
2、005,353,12611273,自身免疫性肝病发病,自身免疫性肝病有较高的流行率 自身免疫性肝炎（AIH） 170/10万 原发性胆汁性肝硬化（ PBC） 400/10万 原发性硬化性胆管炎（PSC） 20130/10万,自身免疫性肝病,自身免疫性肝病的概念 发病机制 临床特点及诊断 治疗,什么是自身免疫性肝病,是一组免疫介导的肝脏损伤。呈世界性分布。可并发其它自身免疫性疾病。 自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH） 原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC） 原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing chol
3、angitis，PSC）,发病机制,诱发因素 生物因素 病毒/细菌/寄生虫 化学因素 药物/酒精/其他化学物品 遗传易感性：与HLA相关,发病机制（分子模拟机制）,病原体,机体组织器官（肝细胞、胆管上皮细胞）,B-cell、T-cell,化学物品,化学修饰,相同表位,自身抗体,正常结构改变,靶抗原,自身免疫反应,临床特点及诊断,自身免疫性肝炎（AIH） 原发胆汁性肝硬化（PBC） 原发性硬化性胆管炎（PSC）,自身免疫性肝炎（AIH）,临床特点 女性为主 最常见症状为乏力、嗜睡 转氨酶反复波动 特点 界面性肝炎 高球蛋白血症 自身抗体（抗核抗体-ANA、平滑肌抗体-SMA、抗肝/肾微粒体抗体1
4、型-抗LKM-1、抗可溶性肝抗原抗体/抗肝胰抗体-抗SLA/抗LP）,AIH病理特点,炎症位于汇管区，可见淋巴细胞、浆细胞、嗜酸粒细胞浸润。肝实质细胞可见空泡样变性坏死。胆管正常,自身免疫性肝炎描述性诊断标准1,特 征 明 确 可 能 病毒标志物 目前感染的A、B和C型肝炎病毒标志物 同“明确”栏 阴性。 其他致病因素 平均酒精消耗量少于25g/天。最近 酒精消耗量少于50g/天 无已知的肝毒性药物服用史 ，最近无肝毒性药物 使用史。如果有确切的 证据表明在戒酒和停 用药物后持续存在肝 损伤，消耗较多酒精 的患者或最近服用肝 毒性药物的患者也可 包括在内。,自身免疫性肝炎描述性诊断标准1,特征
5、 明 确 可 能 血清生化检查 血清氨基转移酶的任何异常，特别是 同“明确”栏，但如果 （ 但不排除性的）血清碱性磷酸酶不显著 Wilson病和血色病被 升高。血清1-抗胰蛋白酶、血清铜和铜 排除后，可包括血清 蓝蛋白及血清铁、铁蛋白浓度正常。 铜、铜蓝蛋白浓度 ，血清铁和铁蛋白 异常的患者。可包 括部分血清1-抗 胰蛋白酶缺乏症 血清免疫球蛋白 总血清球蛋白或球蛋白或IgG浓度 血清球蛋白或球蛋白 超过正常上限的1.5倍 或IgG浓度超过正常上 限的任何升高。 血清抗体 血清ANA、SMA或抗LKM-1抗体滴度 同“明确”栏，但滴度为 大于1:80。较低的滴度（特别是抗 1:40或以上。这些
6、血清 LKM-1 1:20 ）在儿童中有显著意义 抗体阴性，但也包括其 ，AMA阴性。 他特定的抗体阳性者,自身免疫性肝炎描述性诊断标准3,肝组织学 中度或重度的界板性肝炎.伴或不伴小叶性 同“明确”栏 肝炎或中央区-汇管区桥接坏死,但需不特 征伴胆管病变或明确的肉芽肿或其他提示 不同病因的主要病变。,特 征 明 确 可 能,AIH诊断的积分系统,AIH分型,临床特点及诊断,自身免疫性肝炎（AIH） 原发胆汁性肝硬化（PBC） 原发性硬化性胆管炎（PSC）,原发性胆汁性肝硬化,临床特点 约90%的患者为妇女 发病年龄为3065岁,平均5055岁 常有乏力、瘙痒或伴有黄疸的胆汁淤积表现（脂黄瘤）
7、 生化 血清碱性磷酸酶(ALP)或-谷氨酰转肽酶(-GT)显著升高，在正常的45倍或更高 谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）轻度升高 肝内胆汁淤积 ：胆红素增高，以直接胆红素为主 高胆固醇血症（80%的患者）,原发性胆汁性肝硬化临床特点,生化检查 自身抗体阳性 抗线粒体抗体（AMA-M2）阳性（最突出的血清标志物，90%95%的患者阳性） 其他非特异性抗体（抗核抗体、GP210、SP100、类风湿因子、抗甲状腺抗体）,原发胆汁性肝硬化（PBC）,病理学检查及其分期 病理学特征 慢性非化脓性破坏性胆管炎 病理分期 1期 汇管区局限性炎症 2期 正常胆管数目减少，炎症从汇管区延伸到周围 肝
8、实质 3期 汇管区纤维间隔形成 4期 终末期，伴再生结节的肝硬化,原发胆汁性肝硬化（PBC）,病理学检查及其分期,原发胆汁性肝硬化（PBC）,诊断标准 有乏力、瘙痒或伴有黄疸的胆汁淤积表现 AMA阳性，免疫荧光法1:40，或ELISA法AMA-M21:100，常伴有IgM增高 血清碱性磷酸酶(ALP)或-谷氨酰转肽酶(-GT)水平升高 肝活检胆管破坏、减少 AMA-M2阴性者有GP210或SP100存在,临床特点及诊断,自身免疫性肝炎（AIH） 原发胆汁性肝硬化（PBC） 原发性硬化性胆管炎（PSC）,原发性硬化性胆管炎（PSC）,临床特点 可发生于任何年龄 60%70%的病例发生于45岁以下
9、的年龄组，青年组更多见，婴幼儿及儿童亦有发病者 男性发病多于女性，男女发病之比为3:1 50%70%的PSC者伴有炎症性肠病（IBD），最常见为慢性溃疡性结肠炎,原发性硬化性胆管炎,临床症候 隐匿性 大多数病人无临床症候或有非特异性症候（乏力、ALP升高） 慢性胆汁淤积性症候 肝功能减退（乏力、体重减轻） 胆汁淤滞（黄疸、瘙痒、脂肪泻、骨质疏松、脂溶性维生素缺乏症） 细菌性胆管炎。 不典型的临床表现 酷似AIH,原发性硬化性胆管炎（PSC）,临床特点 实验室检查 血常规 白细胞计数升高，以淋巴细胞为主，部分病人（5%）嗜酸性粒细胞计数增多 生化检查 血清碱性磷酸酶（ALP）升高，血清转氨酶（A
10、LT、AST）轻度升高，一般低于正常值的3倍，血清直接胆红素、胆汁酸明显升高，血清总胆固醇、磷脂水平明显升高，部分病人血清白蛋白降低、凝血酶原时间（PT）延长,原发性硬化性胆管炎（PSC）,免疫学检查 30%高-球蛋白血症，血清pANCA增多 影像学检查 ERCP、MRCP 胆道系统呈多灶性狭窄，狭窄节段分布，狭窄上端胆管扩张，影像上呈串珠样改变,原发性硬化性胆管炎（PSC）,影像学检查,MRCP,ERCP,原发性硬化性胆管炎（PSC）,诊断标准 排外继发性硬化性胆管炎的病因 AIDS的胆管病 胆道肿瘤（以往未曾诊断PSC者） 胆道手术创伤 胆总管结石 先天性胆管异常 侵蚀性硬化性胆管炎 缺血
11、性胆管狭窄 毒物/动脉内灌注氟氧尿嘧啶引起的胆管狭窄,自身免疫性肝病的治疗,自身免疫性肝炎（AIH） 原发胆汁性肝硬化（PBC） 原发性硬化性胆管炎（PSC）,自身免疫性肝炎（AIH）,治疗手段 药物治疗 免疫抑制剂 皮质类固醇激素和硫唑嘌啉(标准治疗) 其他免疫抑制剂:环胞素/FK-506/抗代谢药(MMF)/布地奈得 非免疫抑制剂 熊去氧胆酸 D-青霉胺 肝移植,自身免疫性肝病的治疗,自身免疫性肝炎（AIH） 原发胆汁性肝硬化（PBC） 原发性硬化性胆管炎（PSC）,原发胆汁性肝硬化（PBC）,治疗手段 药物治疗 熊去氧胆酸(首选) 剂量 1315mg/(kg.d) 腺苷蛋氨酸 免疫抑制剂
12、,原发胆汁性肝硬化（PBC）,药物治疗比较,-,原发胆汁性肝硬化（PBC）,治疗并发症 肝移植,自身免疫性肝病的治疗,自身免疫性肝炎（AIH） 原发胆汁性肝硬化（PBC） 原发性硬化性胆管炎（PSC）,原发性硬化性胆管炎（PSC）,PSC治疗目前尚无特效药物。 治疗目的是减轻胆汁淤积，改善症状和延缓疾病进展。 肝移植,原发性硬化性胆管炎（PSC）,胆汁淤积的治疗 熊去氧胆酸 1315mg/(kg.d) 腺苷蛋氨酸,原发性硬化性胆管炎（PSC）,免疫抑制剂 皮质激素 硫唑嘌啉 环胞菌素 FK-506 布地奈得 氨甲喋啉,效果不佳,影像学诊断的价值,在AIH、PBC的诊断中缺乏特异性 MRCP、E
13、RCP在PSC的诊断中有重要价值 若MRCP、ERCP发现异常肝外及（或）肝内胆道系统呈典型的节段性狭窄或串珠样改变，高度提示PSC,治疗及预后,治疗 AIH 糖皮质激素 PBC 以熊去氧胆酸作为首选,效不佳时加用 糖皮质激素 PSC 熊去氧胆酸,治疗及预后,预后 AIH 以糖皮质激素治疗，血清学及免疫学各项指标改善明显，目前仍维持治疗 PBC 、期患者疗效好，血清学、免疫学和组织学各项指标改善明显，目前仍以熊去氧胆酸维持治疗 、期患者疗效差，多数以熊去氧胆酸治疗；部分加糖皮质激素维持治疗，少数死亡或肝移植 PSC 以熊去氧胆酸治疗，合并干燥综合征，加用小量糖皮质激素,问题与思考：自身免疫性肝病与其他肝病的关系,共同的免疫发病机制 自身免疫性肝病的发病由免疫功能的紊乱所致 免疫因素参与了药物性肝炎、酒精性肝病、病毒性肝炎的肝损伤 有无因果、是否导致疾病的重叠发生？ 药物性肝炎、酒精性肝病、病毒性肝炎是否会导致自身免疫性肝病，或者他们是否会重叠发生？ 目前有观点认为AIH的发病与丙型肝炎有密切关系,Thank you!,
