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1、化学发光免疫分析及其临床应用,汪子伟 宁海，2011.7.21,荧光（fluorescence）,发射光的能量来自激发光 即激发一停，发光立即停止，余辉10-8s(0.01s)者 荧光基本不受温度影响,磷光,发射光的能量也来自激发光 激发光停止后，发光还会一段时间，即余辉10-8s (0.01s) 又分为短期磷光(余辉10- 8s 10- 4s )和长期磷光(余辉10- 4s) 磷光的衰减强烈的受温度影响 时间分辨荧光免疫分析中作为标记物的稀土离子(如Eu3+、Tb3+、Sm3+和Dy3+)产生的“长寿命荧光”实际就是长期磷光(可长达数十、数百、乃至数千s),化学发光(chemilumines
2、cence),发射光的能量来自发光物的化学(氧化还原)反应，简称“发光” 生命物质的化学发光称为生物发光 发光是常见的自然现象，人们最熟悉的发光生物是萤火虫，在海深2000米以下，多数生物都发光,免疫定量分析发展历史,第一代：放射免疫定量分析技术 第二代：酶联免疫定量分析技术 ELISA 磁酶免 过渡技术：荧光免疫定量分析技术 时间分辨 AKP4-甲基伞形酮 第三代：化学发光免疫定量分析技术 早期酶促化学发光 最新直接化学发光,标记免疫的发展,直接化学发光分析仪器：,MAGLUMI 准自动化学发光分析仪,MAGLUMI 1000,MAGLUMI 2000 全自动化学发光分析仪,MAGLUMI
3、2000 PLUS 全自动化学发光分析仪,在甲状腺疾病中的应用,系已知最常见的内分泌紊乱 仅美国就有2100万人罹患此类疾病 每年为此支付的保健费超过100亿美元 近50岁的女性有10%TSH异常 近60岁的女性有17%TSH异常，此年龄的男性也有9%异常,甲状腺疾病：相对于美国的其他疾病,1.,1.,D/Art General Information Depression Awareness and Treatment; Available at http/www.,D/Art General Information Depression Awareness and Treatment; A
4、vailable at http/www.,brooklane,brooklane,.org/,.org/,whitepgs,whitepgs,/depression/,/depression/,geninfo,geninfo,.html.,.html.,Accessed March 12, 2002.,Accessed March 12, 2002.,2.,2.,Executive Summary, HHS Strategic Plan, Action Against Asthma; Available at: http:,Executive Summary, HHS Strategic P
5、lan, Action Against Asthma; Available at: http:,aspe,aspe,.,.,hhs,hhs,.gov/sp/asthma/overview.,.gov/sp/asthma/overview.,htm,htm,. Accessed March 12, 2002.,. Accessed March 12, 2002.,3.,3.,National Diabetes Fact Sheet: National Institutes of Health, 1997.,National Diabetes Fact Sheet: National Instit
6、utes of Health, 1997.,4.,4.,Canaris,Canaris,GJ, et al.,GJ, et al.,Arch Intern Med,Arch Intern Med,. 2000;160:526-534.,. 2000;160:526-534.,5.,5.,National Digestive Disease Information Clearinghouse; Available at:,National Digestive Disease Information Clearinghouse; Available at:,niddk,niddk,.,.,nih,
7、nih,.gov/health/digest/pubs/,.gov/health/digest/pubs/,ddstats,ddstats,.,.,htm,htm,. Accessed March 12, 2002.,. Accessed March 12, 2002.,0,0,5,5,10,10,15,15,20,20,5,5,胃溃疡,病例数 (百万),25,25,认识甲状腺疾病,发病过程通常缓慢而不易觉察 其症状常被患者疏忽 该病有可能被误诊为其他疾病（例如高脂血症、月经失调、更年期或抑郁症）,甲状腺疾病临床意义,明显的甲状腺疾病的后果早已被认识 然而，未诊断的甲状腺疾病仍然是严重的公共健
8、康问题 最近的研究结果认为“甲状腺疾病通常是未被检出、可能与有害的结果相联系的疾病”,甲状腺病理学,下丘脑/垂体病变 99%,80+ % 自身免疫,桥本氏甲 状腺炎,Graves 病,甲状腺机能亢进,甲状腺机能减退,20 % 非自身免疫,甲状腺肿（Goiter） 亚急性甲状腺炎 甲状腺结节病 甲状腺癌,甲状腺功能亢进,由于甲状腺激素过量引起的特征性症状，常导致：,神经过敏 心悸 脉搏增快 易疲劳 肌无力,体重减轻 腹泻 不耐高温 皮肤发热 出汗,颤抖 眼睛的变化 各种甲状腺肿大,甲状腺功能亢进的广泛影响,甲状腺机能减退的临床特征,疲劳 健忘/思维缓慢 抑郁症 注意力难以集中 头发稀疏/脱发 体
9、毛脱落 皮肤干燥皱缀 体重增加 怕冷 血清胆固醇增高,眼睑浮肿 甲状腺肿大 失音/嗓音低沉 长期咽喉干燥或疼痛 吞咽困难 心搏减慢 月经失调 不育 便秘 肌无力/肌麻痹,甲状腺功能减退的广泛影响,甲状腺功能试验,甲状腺疾病一般有轻微的临床表现、需要实验室检查加以确诊 应当恰当地选择甲状腺疾病的筛查和管理的实验检查项目 项目选择不当，造成无效成本增加及不正确的诊断（或不恰当的治疗）,甲状腺试验项目,A.循环中甲状腺激素水平的测定 采用免疫学方法测定T4、T3和rT3 采用免疫学方法测定FT4和FT3 B.甲状腺激素合成调节的评估 -TSH测定（用于甲状腺疾病的筛查） C.甲状腺自身抗体检测 自身
10、免疫性甲状腺疾病：TPO-Ab、TG-Ab Graves 病的标志：TSH-R-Ab(TR-Ab),甲状腺功能异常的诊断,甲状腺分泌的激素（T4、T3、fT4、fT3)的异常与垂体前叶分泌的TSH的异常一致时，病变在垂体。若一起增高，为继发性甲状腺机能亢进（如垂体肿瘤）；若一起降低，为继发性甲状腺机能减退 TSH的异常与甲状腺分泌的激素（T4、T3、fT4、fT3)的异常不一致时，病变在甲状腺，当TSH增高时，甲状腺分泌的激素（T4、T3、fT4、fT3)降低或正常都是原发性甲状腺机能减退（后者为亚临床型）；当TSH降低时，甲状腺分泌的激素（T4、T3、fT4、fT3)增高或正常都是原发性甲状
11、腺机能亢进（后者为亚临床型）,甲状腺功能异常患者若TPO抗体（和/或TG抗体）阳性，可认为患有自身免疫性甲状腺疾病（包括桥本病和Graves病等），桥本病的特点是TPO抗体非常高（一般在近1000或更高） Graves病的特点是典型的突眼、还有TSH受体抗体阳性 判断患者的甲状腺功能处于何种状态应监测TSH，若判断治疗效果则应观测fT4 甲状腺功能试验一般只适合没有其他严重疾病的门诊病人，住院或急诊病人应待甲状腺以外的疾病缓解后测定，除非已出现甲状腺危像,反三碘甲状腺原氨酸,又称3，3,5-三碘甲腺原氨酸是正常人血清中存在的一种甲状腺激素，是T4在肝、肾、垂体及心肌等组织中经5-脱碘酶脱去酪氨
12、酸环上的一个碘而生成的 约98%的rT3结合在血清蛋白上，其中主要为TBG，故TBG的多寡明显影响rT3的测定结果。rT3在体内降解速度较快，其半寿期为30-60分钟。它在血液中含量甚微，生物活性很低，但在不同的生理及病理状况下，血清含量有显著区别，因此，测定血清中rT3水平在临床上仍有一定意义。,反三碘甲状腺原氨酸,临床意义： 升高：甲状腺机能亢进，未控制的糖尿病患者，肝硬化、急性心肌梗塞的患者均有rT3的显著增高，此时TT3降低，而TT4正常。rT3测定对判断肝硬化患者预后有一定参考价值。如T3/rT3比值3，预示肝功能极差，死亡率较高(正常比值为58)。 降低：甲状腺机能减退症,甲状腺功
13、能减低的治疗方案,左旋甲状腺素钠（L-T4)被选作甲减患者常规管理的治疗药物 -成人1.7 mcg/kg体重/日 -儿童4.0 mcg/kg体重/日 -老年人1.0 mcg/kg体重/日 每隔68周进行临床和实验室评价，直至血清TSH浓度正常 在整个治疗过程中，最好采用相同的标志监测,妊娠中的甲状腺疾病,妊娠中的甲减难以诊断 -症状与一般妊娠的不适重叠 -妊娠期甲减中症状很轻或没有、中等程度症状和典型的甲减各占三分之一 母亲甲状腺缺陷与胎儿神经心理学发育降低有关,甲减：母亲和胎儿的风险,妊娠中的甲状腺疾病,美国内分泌协会（UA Endocrine Society)建议对所有孕妇进行甲状腺功能筛
14、查 孕期甲减未作治疗的母亲的孩子会患智力缺陷 Haddow et al NEJM. Aug.1999,NACB指南2.3:妊娠患者的 甲状腺试验,TSH和FT4测定应被用于评估妊娠患者的甲状腺状态和监测L-T4治疗 报告妊娠患者的甲状腺试验时，应有妊娠初期（3月）、妊娠中期（3月）和妊娠末期（3月）特定的参考值范围 这种参考值应能适用因病摄入碘的人群,三个孕期甲状腺试验的参考值,妊娠前和妊娠中 治疗甲减的临床指南,妊娠前鼓励和支持L-T4替代治疗 妊娠前和初期用TSH监测治疗 甲状腺功能缺损的患者在确定怀孕后应增加L-T4的剂量2550% 妊娠过程中应每68周监测TSH 在分娩后应立即恢复妊娠
15、前的L-T4剂量,新生儿甲状腺疾病,系新生儿甲状腺功能成熟不正常 HPT轴发育迟缓 甲状腺成熟及激素合成功能延迟 甲状腺激素生物合成缺陷 出现异常的甲状腺结合蛋白,NACB指南2.4：非甲状腺疾病住院患者的甲状腺功能试验,对于这类患者应推迟到现有病变消除以后再进行，除非患者的病史和症状提示存在甲状腺功能障碍 医师应认识到对于病重或接受多种治疗的患者，有些甲状腺功能试验的结果，本来就无法解释 对于住院病人单测定TSH判断甲状腺功能不可靠，因为这些人存在NTI和药物影响,住院病人中的甲状腺功能试验,病人的甲状腺功能试验结果多受住院期间各种因素的影响，比如(疾病严重程度、用药、治疗情况） TSH+T
16、4(FT4或TT4)对于检出(住院病人）疾病中的甲状腺功能障碍是最为有用的试验组合 在住院病人中建议使用较大的TSH参考值范围（0.0510mIU/L) FT4测定对于病重的甲状腺功能正常患者有帮助,血清甲状腺球蛋白（Tg）,临床上用作分化的甲状腺癌患者管理的肿瘤标志物 Tg血清水平受其抗体(Tg Ab)存在的影响 凡测定Tg的标本都应同时测定Tg Ab,因为后者在低水平时，也会干扰Tg的结果 Tg Ab阳性应体现在Tg的报告上，并注明这种干扰对结果的影响时正的还是负的,血清Tg在已诊断的甲状腺癌 管理中的临床试用,甲状腺手术后的评估（Tg的半寿期为34天） 检测肿瘤的复发 监测L-T4的治疗或测定TSH刺激后的反应以判断甲状腺组织存在的数量,甲状腺功能试验应用的注意点,甲状腺病的管理需要医师与临床实验室的密切协作 甲状腺功能试验的结果仅用于实验室和医师都理解这种项目的局限性的情况下，并且在临床症状与这种结果不相符时，双方以更加密切地工作进行探究,性激素和肾上腺皮质
