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1、第六章 基因与发育,性别决定 个体发育 -基因按时空顺序表达的结果,一、发育遗传学,什么是发育？ 细胞的分化 细胞凋亡 生物形态的建成 性别分化与繁殖,1、什么是发育,从生物学角度来说，发育是生物的细胞分裂、分化、形态建成、生长繁殖的一系列过程 从遗传学角度来说，发育是基因按照特定的时间、空间程序表达的过程 研究基因对发育的调控作用的学科就是发育遗传学(Developmental Genetics),2、发育遗传学的研究特点,发育是生物的共同属性 发育是贯穿每个生物体的整个生活史 对有性生殖生物而言，则是从受精卵开始到个体正常死亡；其中早期胚胎发育过程包括受精、卵裂和胚层分化,是发育的关键的阶
2、段, 如哺乳类的早期发育过程,发育遗传学的研究特点,发育是基因型与环境因子的相互作用 遗传控制发育的图式(pattern)，发育则是基因按严格的时间和空间顺序表达的结果，是基因型与环境因子相互作用转化为相应表型的过程,发育遗传学的研究特点,发育调控基因具有保守性 无脊椎动物和脊椎动物，如线虫、果蝇和人类的发育途径基本相同，控制发育的基因在进化上是保守的，在结构和功能上有很高的同源性 发育中基因之间的作用 生物发育过程中的基因与基因的相互作用执行了对发育进程的调控,个体发育的生物学功能,细胞分化的多样性功能和有序性 细胞分化 形态建成 生长 生命的延续性功能 性别分化 繁殖,二、细胞定向(com
3、mitment) 和细胞分化,决定(determination): 早期胚胎期间的全能或多能干细胞在基因的调控下，确定了特定细胞的分化趋势，即指定了这些细胞的分化命运 例如：受精卵分裂成512个细胞时所有细胞已经定位，并确定了特定细胞的形态建成等命运 特化(specification)： 细胞或组织按照已经被决定的命运自主地进行分化，形成特异性组织或细胞的过程 例如：被决定命运的细胞，按照指令继续分化成特定的组织，形成体节，器官等不同形态,细胞分化的基因作用,基因的等价性genome equivalence 全能干细胞所有基因是一致的，并且基因具有相同表达的能力 细胞的全能性指生物体的每个细胞
4、都具有能重复个体的全部发育阶段和产生所有细胞类型的能力；植物的细胞全能性大于动物细胞 例如： Gurdon的爪蟾核移植实验 第一个哺乳类乳腺细胞核的遗传克隆Dolly羊,双重开关binary switch, 双重开关binary switch：在不同发育途径的决定点上，起核心作用的基因具有多向分化功能 例如： 无脊椎动物和脊椎动物中控制肌肉细胞的决 定和分化的 myo-D基因家族 无脊椎动物和脊椎动物中的眼形成基因 无眼/小眼基因,例如：控制肌肉细胞的决定和分化的 myo-D基因家族,脊椎动物中的myo-D基因家族成员的核苷酸和氨基酸序列相似，进化上高度保守 myo-D家族的一种蛋白myoge
5、nin由224个氨基酸组成，其中含有HLH域 myo-D基因家族的作用模式：myf5最先表达，是决定的开关基因myo-D与myf5共同作用维持成肌细胞的一致性所有4种因子协同作用起始肌肉细胞的分化myogenin维持分化的成体表型,例如：眼形成的主调控基因：无眼(eyeless)/小眼(small eye)基因,1995年Walter Gehring及其同事建立了果蝇的无眼基因和小鼠的小眼Small/pax6基因额外拷贝的转基因果蝇，实现了这两个基因的异位表达(ectopic expression) 无眼基因异位表达的结果在转基因果蝇的腿上长出了完整的果蝇复眼 小鼠Small/pax6在转基因
6、果蝇中的表达，证明了无脊椎和脊椎动物的眼形成基因在分子水平上是同源的,1、单细胞生物,芽孢 革兰氏阳性杆菌 营养细胞 RNA聚合酶的结构是2,2、多细胞生物,(1)自主特化(autonomous specification) 这是大部分无脊椎动物的特性 合子卵裂产生的子细胞获得了合子细胞质的不同部分，从而使不同的子细胞有不同的发育命运，这是由该细胞的细胞质成分决定的，而与其四周的细胞无关,(2)条件特化(conditional specification) 这是所有脊椎动物和少数无脊椎动物的特性 是通过与周围细胞的相互作用来决定分化的命运；这种特化途径取决于细胞在胚胎中所处的位置 (3)合胞特
7、化(syncytial specification) 这是大部分昆虫纲的无脊椎动物的特性 在合胞体胚层生成细胞膜分隔细胞核之前，由母体细胞质相互作用所决定，即细胞的命运是在形成细胞之前就已被定向了,3、秀丽新小杆线虫,Caenorhabditis elegans 生活在土壤中的蠕虫，1mm，透明，胚胎期16h，一个世代3d 雄性： 雌雄同体：产精子很少，自体受精，异体受精(很少) 蛋白质基因19141个，tRNA基因877个，体细胞1090个,4、细胞程序性死亡(programmed cell death, PCD),多细胞生物的一些细胞在发育中不再为生物体所需或受到损伤时，会激活遗传控制的自
8、杀机制死亡；这种自我毁灭的死亡称为细胞程序性死亡 细胞凋亡(apoptosis)是程序性死亡的一种方式，生理性死亡 细胞坏死：病理性死亡,细胞程序性死亡(programmmed cell death)在生物发育中具有重要作用，有关基因发生突变，就会引起发育异常 例如：正常的蝌蚪变成青蛙时，尾巴的细胞进入程序性死亡；人的指(脚)蹼细胞在胚胎56天后进入程序性死亡 本该死亡的细胞不死亡，导致癌的形成或自身免疫性疾病 本该不进入死亡程序的细胞发生死亡，引起中风或老年性痴呆等疾病,(1)细胞病理性死亡 (如:机械损伤,化学毒品),细胞肿胀 细胞内容物泄漏 并导致炎症,(2)细胞凋亡的特征,细胞收缩 线
9、粒体破裂, 并释放细胞色素C 细胞核中的染色质降解 通常隐藏在细胞膜中的磷脂酰丝氨酸暴露到表面 细胞碎片被周围细胞吸收 吞噬细胞分泌细胞因子抑制炎症产生,细胞凋亡与线粒体,线粒体在凋亡的表现 释放细胞色素C 电子传递改变 细胞氧化还原作用改变,细胞凋亡基因,ICE 基因：表达白细胞介素转移酶(半胱氨酸蛋白水解酶)，诱导细胞凋亡 bax基因抑制bcl-2，诱导细胞死亡 bcl-2：人的原癌基因，促使细胞生长 ced-9(cell death abnormal)：线虫中与人bcl-2的同源基因,Bcl-XL,三、胚胎发育,卵裂cleavage：受精卵不断分裂成较小细胞，形成卵裂球或囊胚的过程 受精
10、卵2个细胞4个细胞8个细胞 盘状胚囊(双层) 桑椹胚 囊胚(中空) 胚泡腔 滋养细胞(其它胚泡细胞分化成) 内细胞团 胚 胎,原肠胚gastrulation 原始胚层germlayer 中胚层mesoderm：结缔组织，骨，血液，心，平滑肌，睾丸，卵巢 外胚层ectoderm：表皮，毛发，甲 内胚层endoderm：消化道，尿道，肝，胆，胰腺 ,Embryonic development of the marine animal Amphioxus, a protochordate.,人的发育过程,囊胚腔的功能,为原肠胚形成过程中细胞的迁移提供空间 把将要形成的内胚层器官的细胞拖入胚胎内部，外
11、胚层细胞置于四周,干细胞(Stem cell),定义 特点 分类 全能干细胞：胚胎干细胞，卵裂球 多能干细胞：内细胞团 的一些细胞 多效干细胞：专能干细胞,干细胞：既能不断增殖更新自身，并保持着全能分化的特性，又可产生各种分化类型的子代细胞 全能干细胞(totipotent):能够分化产生各种细胞直至个体的细胞，例如胚胎干细胞(embryonic stem cell) 多能干细胞(pluripotent stem cell):具有多种分化能力的细胞；例如不同胚层的特异性细胞可以分化形成特定的组织和器官 多效干细胞(multipotent stem cell)：具有专一分化能力的细胞；例如骨髓中
12、的造血干细胞,细胞核的去分化,高度分化的细胞核在一定的条件下，可能脱离原有的分化特征，形成具有高度分化能力的全能干细胞能力 例如：蝌蚪的肠壁细胞核移植到去了核的卵中，发育成蝌蚪 克隆羊多利等,1998年11月，美国Wisconsin-Medison University的James.A.Thomson从人类胚胎的囊胚期内细胞群中直接分离了多能干细胞 同时美国John-Hopkins Bayview Hospital的John.D.Gearhart从终止妊娠的胎儿组织中原本要发育成睾丸或卵巢的部位取得细胞进行培养，得到多能干细胞,特异组织中分离出干细胞,Vincent Tropepe(scien
13、ce vol 287.2000.3)从成年小鼠的眼睛中鉴定出一种干细胞；这些细胞的克隆可以分化出视网膜特异的细胞类型，包括视杆细胞，双极细胞，Miiller胶质细胞,原来认为的专能干细胞可以分化成毫不相关的细胞类型,1997年4月,Martin.A.Eglitis Hematopoietic cells-microglia and macroglia in brain 1999年2月,Christopher.R.R.Bjornorson Neural stem cells-blood cells 1999年4月,Mark.F.Pittenger Human mesenchymal stem c
14、ells-bone,cartilage,fat,tendon,muscle and stroma 1999年5月,B.E.Petersen bone marrow stem cells-hepatic oval cells,干细胞自我更新的方式,不均一分裂，多见于单细胞生物和无脊椎动物 总体不均一，多见于哺乳动物 不管是哪一种方式都受到多种反馈调节和细胞间相互作用的调节,人胚胎干细胞技术对基础研究和临床应用的影响,用于修复甚至替换丧失功能的组织和器官 体外研究人胚胎的发育和不正常发育 新人类基因的发现 药物筛选和致畸实验 基因治疗的细胞源：可自我复制更新，持久发挥作用,人胚胎干细胞面临的技术难
15、题,胚胎干细胞极易分化为其他细胞，如何维持它在体外扩增时不分化？ 如何定向诱导干细胞分化？ 由胚胎干细胞在体外发育成完整的器官尤其是象心、肝、肾、肺等大型精密复杂的器官还需要技术上的突破 如何克服免疫排斥反应? 胚胎干细胞有形成畸胎瘤的倾向，其安全性如何？,四、基因在胚胎极性生成中的作用,模式形成(pattern formation)(图式形成)：胚胎形成不同类型的细胞，而这些细胞分别构成不同的组织、器官，并形成有序的空间结构的过程 动物最初的模式形成主要涉及胚轴(embryonic axes)形成和相关细胞的分化 胚轴：前-后轴(anterior-posterior axis) 背-腹轴(d
16、orsal-ventral axis) 中-侧轴(或左-右轴) (mediolateral axis),脊椎动物的躯体规划第一步是体轴的决定 体轴分: 头尾轴(antero-posterior axis) 背腹轴(dorso-ventral axis) 远近轴(proximo-distal axis）,两栖类：首先被决定的是动植物极(即 头尾) 鸟类：首先决定背腹极，头尾轴则根据重力和排卵时的旋转决定 哺乳类：根据胚胎内细胞团(inner cell mass)分隔的位置决定背腹面，头尾可能是在排卵时被决定，还不清楚哺乳类是如何决定左右,决定胚胎极性的基因,母体效应基因(maternal effect gene) 裂隙基因(gap gene) 成对规则基因(pair-rule gene) 体节极性基因(segment polarity gene
