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1、-内酰胺类抗生素,药理教研室 刘建新,课 时： 2 学时 授课对象： 10级临床医学、药学专业 目的要求： 1. 掌握青霉素G的体内过程，抗菌作用，临床应用及过敏性休克的防治； 2. 熟悉半合成青霉素及头孢菌素的作用特点； 3. 了解新型-内酰胺素抗生素的作用特点。,概 述,-内酰胺类抗生素(-lactm antibiotics)系指化学结构中含有-内酰胺环的一大类抗生素。 此环是抗菌活性的必需基团，如其被破坏则失活。,其抗菌活性强，毒性低，构效关系明确，品种多，抗菌范围广，临床疗效好。 这类抗生素共分三大类:青霉素类、头孢菌素类及新型-内酰胺类。其抗菌机制均系抑制细菌细胞壁的合成。,抗菌机制
2、（抑制细胞壁合成）,抑制细菌细胞壁的合成,粘肽交叉联结,粘肽 (二糖十肽),细胞壁,转肽酶,-内酰胺环+ PBPS,缺损,敏感菌体内渗透压,水分内渗,菌体膨胀、变形,自溶酶活化,细菌裂解、死亡,抑制,杀菌作用特点： 1.对革兰阳性菌作用强，对人和动物毒性小 2.对繁殖期细菌静止期细菌,细菌耐药机制（金黄色葡萄球菌）,1、产生水解酶-内酰胺酶,-内酰胺酶,6-氨基青霉烷酸,2、酶与药物牢固结合（牵制机制）,大量的-内酰胺酶与抗生素迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用.,3、PBPS结构的改变,PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、或产生新的PBPs均可使抗
3、生素失去抗菌作用。,4、胞壁和外膜通透性改变,细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。,5、缺少自溶酶-耐受性,细菌缺少自溶酶出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。,第一节 青霉素类,目前仍广泛应用于临床的一类疗效高而毒性小的抗生素。 分为 天然青霉素 半合成青霉素,一、天然青霉素,水溶液极不稳定, 室温中24h大部分失效,且易致敏。 注意:现用现配; 剂量用国际单位“U”表示,青霉菌培养液提取(X , H , G,K,双F),青霉素G（Penicillin G，苄青霉
4、素）,【体内过程】,青霉素G不耐酸，口服易被胃酸破坏； 肌注吸收快而完全， 0.5-1.0小时达血药高峰浓度，并可维持4.0-6.0小时。 脂溶性低，吸收后分布在细胞外液及体内各组织外液中，脑脊液中浓度低，但当脑膜炎时，则透入较多，可达有效浓度。 以原形经肾排泄（90%），t1/20.51h，但有效作用时间可维持46h。 一般感染，肌肉注射一日2次，即可获得显著疗效。,延长青霉素的作用时间，可采用：,使用难溶性制剂：普鲁卡因青霉素（24h/30万u）和苄星青霉素（15d/120万u），但二者血药浓度低，只用于轻症病人或风湿病患者预防细菌感染。 与丙磺舒合用：与青霉素竟争从肾小管分泌，从而阻碍青
5、霉素及酸性代谢物等自肾排出。两药合用时能提高青霉素的血药浓度，延长维持时间，仅用于严重感染。,【抗菌作用】,1、革兰阳性球菌（作用强） 溶血性链球菌、不产酶的金葡菌、草绿色链球菌、 表葡菌 2、革兰阴性球菌（高度敏感） 脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌 3、革兰阳性杆菌（高度敏感） 白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、厌氧菌中的产气 荚膜杆菌、破伤风杆菌,4、螺旋体（高度敏感） 梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋体 5、放线菌 绝大部分金葡菌对青霉素G耐药，淋病奈瑟菌敏感性明显下降，肠球菌敏感性极差。 青霉素G对大多数革兰阴性杆菌（阴性菌外层有一脂质外膜）、阿米巴原虫、衣原体、支原体、立克次体、真菌、
6、病毒无效。,【临床应用】,1、革兰阳性球菌感染 溶血性链球菌感染，肺炎链球菌、敏感葡萄球菌等引起的扁桃体炎、心内膜炎、支气管炎等首选青霉素G，草绿色链球菌引起的心内膜炎一般与庆大霉素合用。,2、革兰阳性杆菌感染 首选G+杆菌引起的白喉、破伤风等感染，因青霉素对杆菌产生的外毒素无效，故应合用抗毒素。,3、革兰阴性球菌感染 脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎可首选青霉素G，但剂量宜大。第三代头孢对脑膜炎奈瑟菌也具有很强的抗菌活性。青霉素过敏的病人可考虑选用三代头孢或氯霉素。 由淋病奈瑟菌引起的淋病，耐药菌株逐年增多，应根据药敏试验确定是否应用。,4、螺旋体感染 青霉素G是梅毒和钩端螺旋体感染的首选
7、药。 5、放线菌感染 治疗宜大剂量，长疗程。,抗菌特点 （1）青霉素对G+菌作用强 （2）对繁殖期细菌作用强 （3）对敏感菌有杀灭作用，而对人和动 物细胞无损伤,【不良反应】,1、过敏反应,为青霉素类最常见的不良反应，在各种药物中居首位，发生率约为1%-10%。各种类型的过敏反应都可出现，以皮肤过敏和血清病样反应较多见，但多不严重，停药后可消失。 最严重的是过敏性休克，发生率占用药人数的0.41.0/万，死亡率约为0.1万。,症 状 ？,What will happen ?,喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症,血管扩张导致循环衰竭，出现: 血压下降、脉搏细弱、心律失常等症,中枢神经系统缺氧致昏迷、
8、抽搐等症,抢 救,停药； 皮下或肌内注射肾上腺素 0.5-1.0mg；严重时，稀释后静注或静滴。 建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发。 其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。,一定要及时!,原因：青霉素制剂中降解产物青霉噻唑蛋白及青霉烯 酸，青霉素或6-氨基青霉烷酸高分子聚合物均 可能成为致敏原.,预防：重在预防,用药前详细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用，有其他药物和食物过敏者慎用； 凡初次使用，用药间隔3d以上或更换批号者必须做皮肤过敏试验；皮试阳性者禁用； 不在没有急救药物（如肾上腺素）和抢救设备的条件下使用； 避免在饥饿条件下注射，避免局部用药；
9、,方法：id 1000u/ml的青霉素 0.05-0.1ml，15min后观察: 局部红肿、肿块1cm，痒-阳性,注射液需现配现用； 注射后密切观察，留观30min，无反应者方可离去； 一旦出现过敏性休克，立即就地抢救，首选注射肾上腺素0.51.0mg；严重者可重复使用，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。同时采取其他急救措施。,记住了吗？,局部刺激：肌注时引起疼痛，钾盐尤甚；周围神经炎。 大剂量钠盐或钾盐静注易致高血钠、钾症，宜静滴不宜静注。 鞘内注射引起青霉素脑部疼痛。 赫氏反应：青霉素G治疗梅毒和钩体病时，出现症状加剧现象。,2、其他不良反应,二、半合成青霉素,青霉素G具有对敏感细菌杀菌力强
10、，毒性低，价廉，使用方便等优点，至今仍是治疗敏感菌所致各种感染的首选药物。但青霉素G不耐酸，不耐青霉素酶，抗菌谱窄和容易引起过敏反应。自1959年以来，人们利用青霉素母核6-氨基青霉烷酸为原料，在R位连接不同侧链从而合成了一系列衍生物。它们分别具有耐酸、耐酶、广谱，包括抗革兰氏阴性细菌，特别是抗铜绿假单孢菌特点，但与青霉素之间仍有交叉过敏性.,1、耐酸青霉素,青霉素V与苯氧乙基青霉素。 特点： 抗菌谱与青霉素相似 耐酸，口服吸收好 但不耐酶，不能用于严重感染,2、抗葡萄球菌青霉素,苯唑西林（oxacillin)、双氯西林等，通过其酰基（R1）的空间位障作用，保护-内酰胺环，可口服。 临床应用：
11、 耐青霉素的金葡菌感染 作用特点： （1）耐酸、耐酶，可口服。 （2）对G+作用不如青霉素G，对 G菌作用较弱,3、广谱青霉素,氨苄西林、阿莫西林 作用特点: （1）对G+作用弱于青霉素G （2）对 G菌 作用较强（伤、副伤、败） （3）耐酸，不耐酶，可口服，抗菌谱广 （4）临床应用广,4、抗铜绿假单胞菌青霉素,羧苄西林、替卡西林和阿洛西林等。 作用特点: （1）抗菌谱广 （2）对G+作用类似青霉素G （3）对 G菌作用强 （4）不耐酸、不耐酶、不能口服，静脉给药 （5) 主要用于绿脓杆菌、变形及大肠杆菌引起的尿路感染、肺部感染、败血症等 单用易产生耐药性，常与庆大霉素合用，但不能与其混合滴注
12、,5、抗革兰阴性菌青霉素,美西林、匹美西林、替莫西林 对G-菌产生的酶稳定 用于尿路感染，对大肠杆菌感染的疗效甚佳 胃肠反应，皮疹、嗜酸粒细胞增多,第二节 头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反应发生率低,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟
13、多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis,等,【体内过程】 1.吸收：一般口服吸收差，需注射给药 但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服 2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广， 可透过血脑屏障 3.排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,【抗菌作用】 抗
14、菌谱：1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对 G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱 或无效； 2.第三代和第四代对G-菌作用较强，对 G+菌作用弱 作用原理：与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合 粘肽的形成 阻碍细胞壁合成 杀菌药,（-）,【临床应用】 第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏 感菌所致的轻、中度感染 第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及 敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌 感染可作首选药 第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性 杆菌感染,【不良反应】 1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏 2.肾毒性：第一代多见 注意：避免与
15、肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素等 3.静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌 酮；防治：VitK 4.高钠血症：大量静脉注射钠盐 5.其他：“醉酒样”反应、二重感染等,【各代头孢菌素的特点】 第一代头孢菌素 1. 体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低； 2. 抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强 24 代头孢菌素 对G-菌作用弱 对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效 3. 酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳定性24代 头孢 4. 不良反应：有肾毒性,第二代头孢菌素 1.抗菌谱 G+菌：作用与第一代相仿或稍逊； G-菌：比第一代强； 铜绿假单胞菌：无效 厌氧菌：部分药物有效 2
16、.对多种_内酰胺酶稳定 3.肾毒性较第一代降低,第三代头孢菌素 1. 分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液； t1/2延长 2. G+菌：作用不及第一代和第二代 G-菌：强于第一代和第二代 铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用 3. 对多种_内酰胺酶高度稳定 4. 对肾脏基本无毒性,第四代头孢菌素 1. 对革兰阴性菌作用较强 2. 对_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定 3. 无肾脏毒性,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无
