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1、第二十六章 作用于血液及造血器官的药物 江大医学院药理教研室 周国勇,主要内容： 一、影响凝血过程的药物 抗凝血药 1.抗凝血过程药：肝素、香豆素类、枸橼酸钠 2.抗血小板药：阿司匹林等 3.纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶等 促凝血药：维生素K等 二、抗贫血药 ：铁剂、叶酸、维生素12 三、促进白细胞增生药 四、血容量扩充剂,机体简要凝血机制,血管损伤 组织损伤 某些凝血因子 凝血酶原激活物 某些凝血因子 Ca2+ 血小板 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白,靶点?,第一节 抗凝血药,一、凝血酶抑制药 （一）间接抑制药 主要依赖AT的凝血酶抑制药：肝素 （二）直接抑制药：水蛭素 二、维生素
2、K拮抗药香豆素类：华法林 三、体外抗凝血药：枸橼酸钠,肝 素,【药理作用】 体内、体外均有强大抗凝作用。 静脉注射后，抗凝作用立即发生，可使多种凝血因子灭活。 这一作用依赖于抗凝血酶（AT ）。,肝素的抗凝机制,与AT结合，增强AT与凝血酶的亲和力。 丝氨酸蛋白酶：a a a a a 1000,-a,-a,肝素,肝素,AT是凝血酶及因子、等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。 它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。形成AT-凝血酶复合物而使酶灭活。 肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素与AT所含的赖氨酸结合后引起AT构象改变，使AT所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。 一旦肝素-AT凝血酶复合
3、物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT结合而被反复利用。 AT-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。,其他作用,降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。但停药后会引起“反跳”，使血脂回升。 抗炎作用 抑制血管平滑肌增生,【临床应用】,1.血栓栓塞性疾病 防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。 2.弥漫性血管内凝血（DIC） 应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。 3.心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。,【不良反应】,自发性出血。解救鱼精蛋白（protamine）, 部分病人应用肝素214天期间可出现血小
4、板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。 肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。 连续应用肝素36月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。 肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。,低分子量肝素 low molacular weight heparin,LMWH,抗凝特点： 1.选择性抗Xa作用强，（LMWH抗凝血因子Xa 活性/抗凝血酶活性比值为1.54，普通肝素为1左右），抗血栓作用与出血作用分离，临床应用中并发出血少。 2.在体内不易清除，抗Xa活性的作用时间长。生物利用度高，半衰期长。 3.对血小板功能影响小，
5、不引起血小板减少。,在临床应用中的特点：,1.抗凝剂量易掌握，个体差异小； 2.一般不需实验室检测抗凝活性； 3.毒性小，安全； 4.作用时间长，皮下注射只需每日一次； 5.可用于门诊患者。,依诺肝素 enoxaparin,第一个上市的LMWH，抗凝血因子Xa 活性/抗凝血酶活性比值为4，具有强大而持久的抗血栓形成作用，较少发生出血。 主要用于深部静脉血栓，外科手术和整形外科后静脉血栓的防治。,基因重组水蛭素 （Lepirudin) 对凝血酶具有高度亲和力，是目前最强的凝血酶直接、特异性抑制药。,凝血酶直接抑制药,水 蛭,水蛭素的药理作用,水蛭素与肝素比较有以下优点： 1.抗凝血作用不需要血浆
6、中AT的存在，与凝血酶按1：1紧密结合形成复合物，使凝血酶灭活 ； 2.不引起外周血液中血小板减少； 3.与肝素抗血栓效力相当时，起抗凝作用远较肝素弱，故出血不良反应少。 4.抗血栓作用强。,水蛭素的临床应用,水蛭素用于急性心肌梗死溶栓治疗的辅助用药以预防冠脉再闭塞，动脉和静脉血栓性疾病的防治、血管成形术、DIC、血液透析的抗凝治疗。也可作为AT缺乏症和血小板减少症的抗凝剂。 水蛭素的不良反应 少见，高剂量可引起出血。,是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。有双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素
7、（acenocoumarol,新抗凝）等。它们的药理作用相同。,维生素K拮抗药香豆素类,香豆素类的药理作用,香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用，体外无效，且起效缓慢，即使静注给药也不能加速其作用。 是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化，使它们无活性，从而影响凝血。 对已形成的上述因子无抑制作用,(特点?),香豆素类,(-),维生素K,(+),香豆素类的临床应用,防治血栓栓塞性疾病 心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞 心瓣膜病术后常规抗凝 髋关节术后 预防复发性血栓栓塞性疾病 优点：口服有效，价格低廉，作用时间较长。 缺点：奏效慢，难应急需，
8、作用时间过于持久，不易控制，故在治疗开始12日内常与肝素合并应用 措施: 用药期间应将凝血酶原时间维持在2530秒,【不良反应】,剂量应根据凝血酶原时间控制在2530秒（正常12秒）进行调节。过量易发生出血，可用维生素K(?)对抗，必要时输新鲜血浆或全血(?) 。 禁忌证同肝素。其他不良反应有胃肠反应、过敏等。,枸橼酸钠 为体外抗凝血药，枸橼酸根离子能与血中钙离子结合成难解离的枸橼酸钙，使血中钙离子浓度减少，从而阻止血液凝固。主要用于贮存和输血时的抗凝，是血库保养液的主要成分之一。,体外抗凝血药,第二节 抗血小板药,血小板是参与凝血过程和血栓形成过程的重要细胞之一，在动脉血栓的形成过程中，血小
9、板聚集是起始或触发步骤，这种黏附和聚集启动了血小板的分泌和释放过程，进而纤维蛋白形成稳固的血栓。,抗血小板药分类：,一、抑制血小板代谢酶的药物,二、特异性抑制ADP活化血小板的药物：噻氯匹定,三、血小板GPb/a受体阻断药：阿伯西马,1.环氧化酶抑制药：阿司匹林 2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药：利多格雷 3.前列腺素：依前列醇 4.磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫,四、凝血酶抑制药：水蛭素（见前）,AA,PGG2,PGH2,血小板,TXA2,PGI2,血管内皮,血小板聚集,阿司匹林,阿司匹林(Aspirin),溶栓疗法的辅助用药 小剂量的阿司匹林有抗血栓形成的作用，故临床常采用小剂量的
10、阿司匹林防治血栓栓塞性疾病。常用于心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成、肺梗死等。,阿司匹林的临床应用,其他抗血小板药比较,其他抗血小板药比较,纤溶酶原,纤溶酶,t-PA,纤维蛋白,第三节 纤维蛋白溶解药,scu -PA,链激酶,凝血形成的纤维蛋白可经纤溶酶作用分解成可溶性产物，使血栓溶解。纤维蛋白溶解药（fibrinolytic drugs）激活纤溶酶而促进纤溶，也称溶栓药（thrombolytic drugs）， 用于治疗急性血栓栓塞性疾病。对形成已久并已机化的血栓难以发挥作用。目前应用的纤溶药主要缺点是对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓的同时可诱发严重出血。 较新纤溶药t-PA,scu-PA
11、有一定程度的特异性，但人体应用仍有出血并发症，半衰期又短。,第一代溶栓药 链激酶 (streptokinase,SK) 由-溶血性链球菌培养液提出的一种蛋白质，不能直接激活纤溶酶原。渗透到血栓内部与纤溶酶原以1：1结合，形成SK-纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。,临床应用 静脉注射链激酶可用于动静脉内新鲜血栓形成和血栓栓塞，特别是用于急性心肌梗死的病人，可使梗死面积缩小，梗死处血管重建血流，但应早期用药，以血栓形成不超过6小时为宜。 禁忌证 活动性出血三个月内、有脑出血史、新近手术史（3天）、 有出血倾向、胃、十二指肠溃疡，分娩未满四周、严重高血压患者。,第一代溶栓药缺
12、点： 对纤维蛋白无特异性，在溶解血栓纤维蛋白时也把血中的纤维蛋白原同时溶解，而导致严重出血。,第一代溶栓药,尿激酶 (urokinase,UK),直接激活纤溶酶原 受血液中PAI和2抗纤溶酶影响，需大剂量才发挥溶栓作用,第二代溶栓药：,对纤维蛋白有一定程度的特异性，较少引起出血，但仍应谨慎。常用的有：组织型纤溶酶原激活物（t-PA，阿替普酶），单链尿激酶型纤溶酶原激活物（scu-PA，沙芦普酶)，茴酰化纤溶酶原-链激酶激活复活物（APSAC，阿尼普酶）等。临床主要用于急性心肌梗死，脑血栓等血栓性疾病。,第二代溶栓药优点： 溶栓效果好，半衰期长，不良反应少。,第四节 促凝血药,促凝血因子活性的凝
13、血药 维生素K 抗纤维蛋白溶解药 氨甲环酸 氨甲苯酸,维生素K,维生素K在自然界中广泛存在。 由苜蓿所得者为维生素K1，由腐败鱼粉所得者为维生素K2，人工合成的维生素K3为亚硫酸氢钠甲萘醌，维生素K4为乙酰甲萘醌 其中，维生素K1、K2为脂溶性，K3、K4为水溶性,维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血 因子、的合成。若维 生素K缺乏或环氧化物还原反应受 阻，则因子、只停留 于无活性状态，使凝血酶原时间延 长，引起出血。,药理作用,香豆素类,(-),维生素K,(+),临床应用 用于维生素K缺乏所致的出血，如：梗阻性黄疸、胆瘘、新生儿出血及香豆素类、水杨酸钠所致的出血，对肝脏疾病应用维生素K可预防出血
14、。 不良反应 维生素K1迅速静注可产生潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱等症，一般以肌注为宜，如须静注给药则缓慢注入。维生素K3、K4口服引起恶心、呕吐，对新生儿可诱发高胆红素血症、黄疸和溶血性贫血。G6PD缺乏的病人也可诱发溶血性贫血。,抗纤维蛋白溶解剂,抗纤溶剂（antifibrinolysin）是一类竞争性对抗纤溶酶原激活因子，高浓度也抑制纤溶酶活性的物质。 用于纤溶亢进所致出血，如肺、肝、脾、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血。口服吸收良好，也可注射给药。 临床常用的有氨甲苯酸（P-aminomethylbenzoic acid,PAMBA）、氨甲环酸（tranexamic acid，A
15、MCHA）等。用量过大可致血栓形成，诱发心肌梗塞。,第五节 抗贫血药,循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常称为贫血。 常见贫血： 缺铁性贫血 铁剂 巨幼红细胞性贫血 叶酸、维生素B12 再生障碍性贫血,正常成熟的红细胞,缺铁性贫血的红细胞,巨幼红细胞,铁 剂 铁为机体不可缺少的部分，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶的组成部分。正常情况下机体不易缺铁，但长期病理性失血、吸收不良、机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血，应补充铁剂。常用的铁剂有硫酸亚铁、枸橼酸铁铵和右旋糖酐铁等。,体内过程 吸收 口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收，受多种因素的影响：胃酸、维生素
16、C及食物中的还原物质（果糖、半胱氨酸等）促进铁的吸收；胃酸缺乏等妨碍铁的吸收。成人每天需补铁量为1mg，一般食物中铁的吸收率为10%，故食物含铁1015mg即可。 转运 亚铁吸收入血后，氧化为高铁，与血浆中转铁蛋白结合，输送到各储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞内，形成血红蛋白。,体内过程 分布与贮存 肝、脾、骨髓为机体的贮铁组织。铁以两种形式存在于体内，一是存在于卟啉环中，如血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素中的铁；另一是与蛋白结合成复合物，如铁蛋白和转铁蛋白中的铁。其中，血红蛋白中的铁占总铁的6070%。 排泄 红细胞破坏后，血红蛋白分解释放出的铁大多能被再利用，正常人铁的排泄较少。肠道、皮肤等含铁细胞的脱落是铁的主要排泄途径，
