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1、强啡肽与中枢神经系统损伤,神经外科的急诊与择期手术,颅脑外伤车祸、高处坠落、枪弹伤等 自发性颅内出血高血压性脑出血、脑动静脉畸形(AVM)出血、动脉瘤破裂出血、烟雾病出血等 开颅脑肿瘤摘除术 脑血管重建术,脑损伤后的动态观察,多种神经损害因子参与神经损伤的产生,原发性神经损伤,多种内源性神经损害因子的释放和蓄积,神经元能量迅速消耗 局部代谢产物堆积 微循环障碍,局部血液粘度升高 红细胞压积升高 红细胞变形能力降低,血管舒缩功能紊乱 血管内皮细胞损伤 血管痉挛血浆外渗,颅内压升高、脑缺血、脑水肿等,瀑布级联反应,继发性神经损伤,过量内阿片肽-强啡肽 是多种神经损害因子之一,内源性阿片肽(Endo
2、genous Opioid Peptides，EOP)，是中枢神经系统中广泛分布的一种神经多肽，在机体正常水平下起着神经递质或阿片样作用。 80年代以来的实验研究表明，过量内阿片肽与中枢神经系统损伤密切相关，是一种神经损害因子。 近年研究表明主要是强啡肽(Dyn)参与损伤后继发性神经病理的不可逆改变。,Cox BM. Life Sci 1982;31:1645-1658,不同阿片受体系统介导不同生理病理功能,强啡肽-受体 是参与神经损伤的主要阿片受体系统,多种强烈应激时强啡肽过度释放,兴奋交感神经-肾上腺髓质系统(LC/NE) 和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA),大脑皮层、下丘脑、垂体前叶
3、、纹状体、灰质、外侧网状结构、蓝斑、孤束核及脊髓背角等大量分泌强啡肽,神经内分泌系统,过量强啡肽是瀑布级联反应核心环节之一,通过调节多种神经递质的释放，可阻断大量Ca2+内流和氧自由基的生成等一系列病理反应。,颅脑损伤程度与强啡肽含量成正比,刘予生等,中国治金工业医学杂志,1994,11(2)：71-73,结论：颅脑损伤越严重，强啡肽升高越明显，血浆中强啡肽含量变化可在一定程度上反映脑脊液中强啡肽含量的变化。,脊髓损伤程度与强啡肽含量成正比,结论：脊髓损伤越严重，强啡肽升高越明显，恢复至正常的时间越长，预后也越差。,李明等,上海医学,1996,19(12): 683-686,*,受体是介导神经
4、损伤的主要受体,Krumins SA, Faden AI. Ann Neurol. 1986. 19: 498-501.,结论：大鼠脊髓损伤后病灶部位仅受体上调，24h达峰值。,Fig. Changes in opiate binding in injury site of rat spinal cord 3HEKC、3HDAGO、3HDADL分别为、受体的放射性配体,结论：神经外伤后，过量强啡肽可通过激活酸敏感离子通道，从而加重皮层神经元损伤的程度。,酸中毒,酸敏感离子通道1a,皮层神经元损伤,稳态-去敏感状态消失,过量强啡肽,激活,Dynorphin Opioid Peptides Enh
5、ance Acid- Sensing Ion Channel 1a Activity and Acidosis-Induced Neuronal Death,神经外伤后,The Journal of Neuroscience(神经科学杂志), 2009. 29(45):14371-80,Topical application of dynorphin A antibodies attenuates neuronal nitric oxide synthase up-regulation, edema formation, and cell injury following focal trau
6、ma to the rat spinal cord,Acta Neurochir Suppl(神经外科学报). 2006, 96:309-15.,结论： 脊髓损伤后神经元内一氧化氮合成酶的上调可导致脊髓进一步受损； 强啡肽拮抗剂可降低一氧化氮合成酶的上调。,Antinociception and paralysis induced by intrathecal dynorphin A,J Pharmacol Exp Ther(药理与实验治疗学杂志). 1985, 232: 27,结论： 鞘内注射强啡肽后引起大鼠后肢瘫痪，注射5min内产生，15min时出现最大效应，24h出现前角神经元死亡，并
7、有部分动物死亡。,Topical application of dynorphin A antiserum attenuates trauma induced alterations in spinal cord evoked potentials, microvascular permeability disturbances, edema formation and cell injury,Amino Acids(氨基酸杂志). 2002, 23(1-3):273-81.,结论： 鞘内注射强啡肽导致脊髓神经的缺血、细胞死亡、功能异常； 鞘内注射强啡肽拮抗剂可改善损伤脊髓的功能、消除水肿、和
8、减少神经元变化。,Antibodies to dynorphin a attenuate closed head injury induced blood-brain barrier disruption, brain edema formation and brain pathology in the rat,Acta Neurochir Suppl(神经外科学报). 2010, 106:301-6,大鼠脑外伤实验发现： 强啡肽拮抗剂预处理/受伤后超早期应用，可有效减轻脑水肿。,结论：,强啡肽-受体系统参与神经损伤 特异性受体拮抗剂神经保护,特异性受体拮抗剂的神经保护机制,继发性 神经损伤,
9、“占位效应”竞争性阻止并取代过量强啡肽与阿片受体结合。,分子瀑布级联反应,突触前膜,突触后膜,神经递质,特异性受体拮抗剂,强啡肽,G,G,G,Ca2+,K+,ATP cAMP,特异性受体拮抗剂神经细胞保护剂 纳美芬，由Biotie公司REVEX在美国上市。,纳美芬(商品名：乐萌) 在国内首家上市,特异性受体拮抗剂-纳美芬,神经损伤后药物治疗的要求,药物对神经元有保护功能。 临床治疗的重点在于处理继发性损伤，阻断神经损害因子类的药物比神经修复和营养类的药物重要。 治疗早期避免使用有神经元兴奋作用的药物。,神经损伤急性期药物治疗的要求,起效快 急性期神经损害因子浓度最高，是预防和治疗继发性神经损伤
10、的关键时期。 神经细胞损伤是“不可逆的”。 药物需透过血脑屏障，有一定的时间窗限制。 安全性高,脂溶性高，分子量小(375.9)。 分布迅速，给药后迅速透过血脑屏障。 2min起效，5min内达血药浓度峰值。 半衰期长(约10h) ，作用时间持久。 使用方便，1-2次/天即可。,纳美芬起效快，作用时间长,纳美芬安全性好,【药理作用】 纯阿片受体拮抗剂，无阿片激动活性，不产生耐受性、依赖性。 【不良反应】 给予健康志愿者推荐剂量的15倍以上，也只产生头沉、视力模糊、讲话费力等轻度不良反应。 不会引起肝炎或肝损伤。 【药物过量】 对健康志愿者静注24mg纳美芬不会产生严重不良反应。,纳美芬特别适用
11、于急性期的神经元保护,易透过血脑屏障 起效快 无神经元兴奋作用 无出血危险 不会引发癫痫 没有严重不良反应,急性颅脑损伤 急性脊髓损伤 择术期手术术前和术后神经元保护 脑血管意外等,纳美芬的临床应用,纳美芬对脑肿瘤术后的脑保护作用,【研究单位】复旦大学附属华山医院神经外科 【应用对象】2009-2010年行脑肿瘤切除术312例患者 【用药方法】对照组：术后常规治疗。 纳美芬组：常规治疗+纳美芬，术后第1天开始，剂量为8g/kg/天（0.4-0.5mg/天），连用5天。 【疗效评估】 3，7，14，90d GCS评分和Barthel评分 90d Karnofsky评分,纳美芬可显著改善术后患者意
12、识,GCS评分改善患者百分比(%),31,术后3天 (p0.05),对照组(n=42),纳美芬组(n=45),56,48,术后7天 (p0.05),62,52,术后14天 (p0.05),69,67,术后90天 (p0.05),87,【结论】纳美芬组意识改善的比例在3，7，14和90天均高于对照组， 其中以术后3天和90天较为明显，存在统计学差异。,0,20,40,60,80,100,纳美芬可显著提高神经功能好转率,患者百分比(%) Barthel 评分(与术前相同或=60分),66,术后3天 (p0.05),对照组(n=152),纳美芬组(n=160),72,70,术后7天 (p0.05),
13、76,72,术后14天 (p0.05),83,80,术后90天 (p0.05),91,0,20,40,60,80,100,【结论】纳美芬治疗后的患者术后神经功能好转率明显高于对照组。 在术后14天和90天时较为明显，存在统计学差异。,【结论】纳美芬组病例90天后患者神经功能恢复的比例明显高于对照组。,对照组(n=152),纳美芬组(n=160),纳美芬可显著提高神经功能好转率,纳美芬无明显不良反应,【结论】纳美芬治疗后新发的临床伴随症状和对照相比，无明显统计学差异。 血生化检查方面，两组间未见明显差异。,纳美芬对脑肿瘤术后的脑保护作用,【研究结果】纳美芬组意识程度从术后3天开始好转，神经功能恢
14、复在术后14天有明显差异，术后90天无论意识，神经功能还是预后，均明显优于对照组。,纳美芬作为一种新型阿片肽受体拮抗剂，为脑部损伤的治疗康复提供新的药物选择。,早 期 （伤后即刻1周）,0.4mg-0.5mg/日，静脉推注 每日可分1-2次给予,恢复期 （伤后1周2周）,0.2mg-0.5mg/日，静脉推注 或加入100-500ml生理盐水或葡萄糖注射液或其它稀释液里静脉滴注,颅脑外伤/脊髓外伤/自发性颅内出血 建议使用阶段和用量,全程推荐连用2周。,*用法灵活：一般为静注，也可肌注或皮下注射。,术前预备期 （术前6小时）,术前提高神经应激反应 0.4mg-0.5mg，静脉推注,术后早期 （术后2小时-1周）,术后维护神经元稳定 0.4mg-0.5mg/日，静脉推注,颅脑/脊髓外伤/重大高危择期手术 建议使用阶段和用量,术后恢复期 （术后1-2周）,术后维护神经元稳定 0.2mg-0.5mg/日，静脉推注(或加入100-500ml生理盐水或葡萄糖注射液或其它稀释液里静脉滴注),*用法灵活：一般为静注，也可肌注或皮下注射。,产品基本信息,谢 谢,THANK YOU !,
