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1、漫谈干细胞,细胞功能,细胞的成长与分裂, 30,000个基因,细胞是机体组成的基本单位,什么是干细胞？,干细胞是未成熟細胞，它未充分分化，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能; 在人的一生中，皮肤、小肠和血液等组织需要不断地更新，这个任务是由干细胞完成的。,增殖,分化,干细胞的定义,干细胞（Stem cell）即起源细胞 在细胞的分化过程中，细胞往往由于高度分化而完全失去了再分裂的能力，最终衰老死亡。机体在发展适应过程中为了弥补这一不足，保留了一部分未分化的原始细胞。 干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞。,干细胞的特点,干细胞有以下特点： （1）干细胞本身不是处于分化途径的终端。 （2）
2、干细胞能无限的增殖分裂。 （3）干细胞可连续分裂几代，也可在较长时间内处于静止状态。 （4）干细胞通过两种方式生长 ，一种是对称分裂-形成两个相同的干细胞，另一种是非对称分裂-由于细胞质中的调节分化蛋白不均匀地分配，使得一个子细胞不可逆的走向分化的终端成为功能专一的分化细胞；另一个保持亲代的特征，仍作为干细胞保留下来。分化细胞的数目受分化前干细胞的数目和分裂次数控制。可以说，干细胞是具多潜能和自我更新特点的增殖速度较缓慢的细胞。,干细胞的分类,全能干细胞(totipotent) 多能干细胞(pluripotent) 单能干细胞(multipotent),按分化潜能,按发育状态,胚胎干细胞 成体
3、干细胞,造血干细胞,胚胎干细胞,ES细胞是一种高度未分化细胞： 它具有发育的全能性，能分化出成体动物的所有组织和器官，包括生殖细胞； 研究和利用ES细胞是当前生物工程领域的核心问题之一； 在未来几年，ES细胞移植和其它先进生物技术的联合应用很可能在移植医学领域引发革命性进步。,成体干细胞,成年动物的许多组织和器官，比如表皮和造血系统，具有修复和再生的能力。成体干细胞在其中起着关键的作用。 在特定条件下，成体干细胞或者产生新的干细胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。,干细胞的用途,治疗遗传性疾病和恶性肿瘤； 以干细胞为种子培育成组织和器官， 用于
4、移植医学； 抗衰老，延年益寿。,干细胞的应用,器官修补更新 人造器官与组织的来源 新药开发 基因功能研究 基因治疗的工具 毒理、药理研究 癌症研究,干细胞工程,干细胞治疗的进展,科学家们认识到干细胞可能成为一种“拯救生命”的有效的疾病治疗手段。 例如：小剂量纯化的造血干细胞足可使患者骨髓再生，可以避免肿瘤病人进行自体骨髓移植时所致的瘤细胞（尤其是白血病细胞）污染。 例如：成熟的神经系统中存在的干细胞，在某些因素诱导作用下，可增殖和定向分化，给神经退行性疾病(如帕金森氏病)、骨髓损伤患者带来新的希望。,造血干细胞,造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来源，它主要存在于骨髓、外周血、脐带血中。 造血干
5、细胞的移植是治疗血液系统疾病、先天性遗传疾病以及多发性转移性肿瘤疾病的最有效方法。 与骨髓移植和外周血干细胞移植相比，脐血干细胞移植的长处在于无来源的限制，对HLA配型要求不高，不易受病毒或肿瘤的污染。,神经干细胞,神经干细胞的研究尚处初级阶段。理论上讲，任何一种中枢神经疾病都可归结为神经干细胞功能的紊乱。给帕金森氏综合症患者的脑内移植含有多巴胺生成细胞的神经细胞，可治愈部分患者的症状。,干细胞的分离和获取,1998年美国有两个小组分别培养出了人的多能干细胞： James A. Thomson在 Wisconsin大学领导的研究小组从人胚胎组织中培养出了干细胞株。他們使用的方法是：人卵体外受精
6、后，将胚胎培育到囊胚阶段，提取 inner cell mass细胞，建立细胞株。经测试这些细胞株的细胞表面 marker 和酶活性，证实它們就是全能干细胞。用这种方法，每个胚胎可取得1520干细胞用于培养。 John D. Gearhart在 Johns Hopkins大学领导的另一个研究小组也从人胚胎组治中建立了干细胞株。他們的方法是：从受精后59周人工流产的胚胎中提取生殖母细胞( primordial germ cell )。由此培养的细胞株，证实具有全能干细胞的特征。,干细胞来源,脐带血干细胞: 脐带血具有分化能力的細胞，能分化成身体各器官或特殊功能的細胞。 外周血干细胞: 补充骨髓造血
7、细胞，且干细胞只能自己使用。 骨髓间充质干细胞： 骨髓间充质干细胞治疗和骨髓造血干细胞治疗不同，前者的干细胞技术目前可籍体外诱导、分化成软骨、骨骼、肌肉、心脏等細胞；而后者则是现在较熟知的骨髓移植，差別在于骨髓间充质干细胞沒有造血功能，骨髓造血干细胞則无法分化出骨骼、软骨等组织細胞。 胚胎干细胞： 从废弃的胚胎组织中细胞培养，是最原始的状态，易诱导、分化成其它细胞，具多重分化功能，如神经、肌肉、肝组织、软骨、骨骼、肾脏、心脏等細胞，都可分化出來。胚胎干细胞除有伦理争议，包括已死的胚胎归属权问题，更有疾病传染的不可控因素。,hematopoietic stem cells,克隆技术的发展,克隆来
8、源与英语“clone”或“cloning”的音译，曾译为无性生殖或无性繁殖，即由同一个祖先细胞分裂而形成的纯细胞系，这个细胞系每个细胞的基因彼此是相同的。 克隆技术第一个发展时期微生物克隆。 克隆技术第二个发展时期生物技术克隆。 克隆技术第三个发展时期动物克隆。,Dolly： 1996年7月5日世界上第一只克隆羊Dolly由英国爱丁堡大学的伊恩博士研制成功，2003年2月14日由于肺结核而被安乐死，它的标本于2003年4月9日陈列于苏格兰首都爱丁堡国家博物馆。,克隆羊多利（Dolly）的诞生,英国Roslin研究所克隆羊多利(Dolly)的诞生揭示一个全新概念：由成年机体的一个体细胞核，可以复
9、制一个基因完全相同的新生命个体。 克隆鼠、克隆牛等实验的成功进一步验证了其科学性将体细胞核移植去核卵细胞形成的克隆细胞，其基因组DNA与细胞核供体一致，由克隆细胞复制出可供移植、无免疫排斥的各种组织细胞、器官，是21世纪生命科学的一个新里程碑。,Dolly 的启示,成体干细胞 心肌细胞可以修复吗? 实验： CD133+是stem cell的一个表面标志.从人类的肝脏 取CD133+细胞先培养(VEGF)，然后种植在老鼠耳 朵上。,用羊水干细胞培育出多种人体组织,2007年，美国科学家阿塔拉从女性子宫的羊水中提取出干细胞，并用这些干细胞培育出多种人体组织。提取羊水无损母亲健康，该成果不仅避免了关
10、于胚胎干细胞的伦理争论，而且为今后的医学治疗开辟了新途径。 这项研究由美国维克森林大学和哈佛大学的科学家共同进行，研究成果发表在自然遗传学期刊上。研究发现，从羊水中提取的干细胞含有大量与胚胎干细胞相同的成分，可以培育成各种人体组织，如大脑、肝脏和骨骼等。,安东尼阿塔拉,第一种方式：治疗性复制 (therapeutic cloning)，也就是利用体细胞核转移 (SCNT)的技术，先将捐赠者的卵子DNA移除或破坏，再将病患本身的体细胞DNA微注射至卵子里，最后再从这些卵子分裂得到的囊呸里分离出为病患量身打造的胚胎干细胞。未来如何将这项技术应用在人类的身上和提高体细胞核转移的成功率，将是最具挑战性
11、的关键技术。 第二种方案：将体细胞 ”返老还童”变成胚胎干细胞。,为病患订做胚胎干细胞,诱导式多能性干细胞 (induced pluripotent stem cells, iPS cells),2006年，日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka)发现将四个基因送入已分化完全的小鼠纤维母细胞，即可以把纤维母细胞重新设定变回具全能性的类胚胎干细胞。 2007年，山中伸弥研究小组和美国波士顿的 Rudolf Jaenisch的研究团队分别制造了第二代iPS细胞，不但具有和胚胎干细胞几乎一样的基因印痕模式，它们也可顺利地和成鼠形成嵌合体并产生后代。这项结果显示藉由老鼠体细胞 ”返老还童
12、”的第二代 iPS细胞已经跟胚胎干细胞几乎是具有一模一样的特质了! 2007年11、12月山中伸弥研究团队再次成功地利用3-4个基因导入人类皮肤细胞病将其成功地转变成 iPS细胞! 同时，美国威斯康新的James Thomson研究团队利用4个基因将人类体细胞重新设定变回干细胞！ 4 2007年底，美国波士顿 George Daley实验室利用山中伸弥建立的技术，从病人门诊时取得的皮肤细胞量身订作一个私人的干细胞库，让 iPS细胞用来治疗人类退化性疾病已经迈入真正的临床新纪元了！,诱导式多能性干细胞实验流程,中国科学家的贡献- iPS细胞的全能性,2009年6月15日Journal of Mo
13、lecular Cell Biology：上海生化与细胞所研究人员将猪的细胞诱导转变成了多能干细胞，为建立人类遗传病模型、培育供人类器官移植的转基因动物以及开发耐受猪流感等疾病的猪开创一条道路。 2009年7月23日Nature：周琪、曾凡一研究小组自主构建了37株iPS细胞系；然后把其中6株的iPS细胞分别注入1500多枚四倍体囊胚，进而植入一群代孕白鼠的子宫。27只黑鼠确实由iPS细胞发育而来。它们由此成为世界上第一批完全由iPS细胞孕育而成的活体小鼠，有力地证明了iPS细胞具有真正的“全能性”。27只黑鼠先后与普通白鼠成功配种，陆续生下数百只第二和第三代小鼠。“鼠爸爸”升格为“鼠爷爷”，
14、过起了“儿孙绕膝”的幸福生活。 2009年7月23日Cell Stem Cell：高绍荣组重编程了小鼠细胞，从而分离出了5个新的iPSC系。利用其中一个细胞系能够培育出存活到出生的四倍体互补胚胎，而且一个胚胎还存活到了成年。,定制治疗用iPS实验流程,在世纪之交，人类基因组计划引起全世界的关注，它被誉为是与阿波罗计划、曼哈顿计划并列人类历史三大计划，但就这一个全世界关注的科学成果，却在1999年度美国科学杂志评选的1999年度世界十大科学突破中仅排位第二。而干细胞生物学被1999年美国科学推举为二十一世纪最重要的十项科学领域之首，使 “人类基因组计划” 位居其后。 2008年干细胞研究成果再度
15、入选科学、自然评选的当年十大科技成就。 干细胞研究具有不可估量的医学价值，干细胞具有非凡的再生能力，可以培养出各种特定的细胞组织。将促使科学家们重新认识细胞生长、分化的基本生命原理。,干细胞研究,肿瘤：机体在各种致癌因素作用下，局部组织的 细胞异常增生形成的新生物 肿瘤来源于肿瘤干细胞 肿瘤由肿瘤干细胞驱动形成,肿瘤干细胞假说,干细胞和肿瘤细胞的相似性,自我更新； 产生分化程度不同、表型特征不同、增殖潜能不 同的细胞，以及构成组织； 激活抗凋亡途径； 迁移和转移。,存在于肿瘤组织中、数量稀少的、具有干细胞性质的细胞群体 具有自我更新的能力，是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉,肿瘤干
16、细胞,系列稀释的小鼠白血病细胞移植到同品系的动物体内，移植细胞仅有1-4能形成脾脏克隆,从小鼠腹水中分离骨髓瘤细胞,体外集落培养仅1/10000-1/1000 癌细胞能形成集落,而且与在体内利用脾脏培养的克隆形成率一致,从急性淋巴细胞白血病病人中分离出不同种类的白血病细胞，表面标记为CD34CD38-的细胞移植到NOD/SCID小鼠后能够形成克隆，而其他细胞都不具有致瘤性,正式提出Cancer Stem Cell的概念,从乳腺癌患者分离CD44CD22-/low的癌细胞200个，然后移植于小鼠身上形成乳腺癌；再从小鼠乳腺癌内分离癌细胞200个，又可形成肿瘤,研究肿瘤干细胞的意义,了解无限增殖是正常干细胞和肿瘤干细胞共同特性, 有助于阐明肿瘤发生、发展的机制。 了解肿瘤干细胞的特性及其在肿瘤中的分布、数量, 有利于对肿瘤的诊断和判断预后、调节化放疗剂量。,47,48,传统治疗的对象是肿瘤的整体。但大多数肿瘤细胞并无肿瘤源性, 其生长 依赖于少量干细胞样的细胞。而目前的治疗并未有效地攻击这些细胞。 肿瘤组织中存在着肿瘤干细胞，
