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1、世界在研 100 种新药详解-2007第 1 页 共 58 页世界在研 100 种新药详解1. AGI-1067 8 AGI-1067 是选择性阻断动脉粥样硬化炎症过程的新型口服药物。AGI-1067 阻断了血管内膜内皮细胞的信号传导，继而抑制了 VCAM-1 和其他炎症因子的生成。VCAM-1 能使炎症细胞募集到内皮细胞表面，触发慢性炎症反应过程，最终导致动脉粥样硬化形成。AGI-1067 是具有抗氧化作用的降血脂药物普罗布考的单丁二酸酯。普罗布考 Probucol 能降低冠状血管成形术后的再狭窄，后因能引起心电图 Q-T 间期延长等一系列不良反应，以及口服生物利用度的有限性和多变性而撤出美
2、国市场。研究人员对普罗布考的结构进行修饰，开发出具有抗氧化作用和降低 LDL 胆固醇水平双重作用机制的化合物 AGI-1067。该化合物与普罗布考 Probucol 相比，水溶性和细胞穿透性更好，降脂作用和抗氧活性显著。此外，它还能抑制单细胞化学引诱剂蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达，美国AntheroGenics 公司目前正在进行期临床研究，考察其对患有冠状动脉疾病（ CAD）的病人动脉粥样硬化的治疗情况。AGI-1067
3、 是新血管保护剂家族中旨在降低血管壁炎症的首个药物。本品 CAS：216167-82-7分子式：C35H52O5S2结构式：开发背景：动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，而氧自由基的产生对动脉粥样硬化的发展有重要作用。普罗布考 Probucol 是一种已经上市的抗氧化剂，并具有降脂作用，当降脂作用的机制并不明了。Probucol 可以降低血管成形术后血管再狭窄的发生率，但该产品已经被撤出美国市场，原因是该药物可以诱导 QT 间期延长、明显地降低 HDL 水平，以及有限的及不稳定的口服生物利用度，此外，该药物对内皮细胞 VCAM-1 的表达也缺乏影响。研究人员在对 Probucol 进行改进并寻找
4、类似的化合物中发现了一种新的被称为复合血管保护剂的化合物（v-protectants）。这类化合物有双重作用，一方面可以保护血管内皮（通过抗氧化作用实现），另一方面可以降低血 LDL-胆固醇的水平。AGI-1067 是其中的一个化合物，该化合物是 Probucol 的单琥珀酸酯形式，比母体化合物具有更好的水溶性和细胞穿透性，具有明显的抗氧化活性和降脂活性。而且 AGI-1067 还可以抑制 VCAM-1 和MCP-1 的表达（两者在粥样硬化损伤部位表达均上调）；抑制平滑肌细胞的增殖（该病理改变常见于动脉粥样硬化的后期）；在动脉粥样硬化和高脂血症动物模型中显示了疗效。AGI-1067 被开发为冠
5、心病患者的二级预防药物，所谓二级预防是指提高生存率、降低心血管事件再发率、降低干预治疗的需要以及提高生活质量。AGI-1067 还可降低冠脉成形术后血管再狭窄的发生率。阿斯利康公司已经与 AtheroGenics 公司（那斯达克上市公司名称代号是 AGIX）达成许可协议，在全球开发和销售其抗炎心血管药物 AGI-1067。AtheroGenics 公司简介：AtheroGenics 公司致力于发现、开发和销售慢性炎症疾病治疗药物，包括心脏疾病（动脉粥样硬化）、类风湿性关节炎和哮喘。公司现在有 4 个药物处于临床阶段。公司现在正在组织进行代号为 ARISE 考察其主打药物 AGI-1067 作为
6、口服药物治疗动脉粥样硬化的效果。第二个药物 AGIX-4207 是从公司专利 protectant?技术平台衍生而来，是一种新型口服药物，处于治疗类风湿性关节炎的 II 期临床试验阶段。AGIX- 世界在研 100 种新药详解-2007第 2 页 共 58 页4207 是静脉注射剂，已经完成了 I 期临床试验。AGI-1096 是一个新型、口服药物，已经完成了预防器官移植排异反应的 I 期临床试验。2. ALFIMEPRASE 8 Alfimeprase 是 Fibrolase 的突变体 ,是一种蛇毒纤溶酶, 有纤溶活性而无出血性.Alfimeprase是专治急性外周动脉堵塞的试验性药物，能直
7、接降解形成血栓的血纤维蛋白。生产该药物的原材料取自美国南方铜头蝮蛇的毒液，它在溶解血栓后会迅速失活，从而降低内出血的风险。2006 年 12 月 11 日， Nuvelo 和拜耳公司宣布，alfimeprase 治疗急性外周动脉闭塞（PAO）的 III 期临床试验首要结果表明，代号为 NAPA-2（Alfimeprase 应用于新型血管冠状试验 2）的临床试验没用达到避免 30 内进行开放血管手术的临床首要终点。两公司还宣布，代号为 SONOMA-2（用小剂量 Alfimeprase 快速打开非功能性堵塞血管试验 2）的临床试验没有达到 15 分钟内恢复功能的临床首要终点。这些试验也没有达到主
8、要的次级终点。另外，两公司宣布，暂时中止正在进行中的 NAPA-3 和 SONOMA-3 患者招募工作，直至进一步的分析结果出来，并与专家和管理部门讨论后再决定是否继续试验。拜耳还将对该药治疗中风、深静脉血栓栓塞和心梗的疗效进行临床研究。3. ALAGEBRIUM CHLORIDE(ALT-711) 9 Alfimeprase 是一种重组修饰的降纤酶，通过导管直接将药物输送到血栓部位，直接降解纤维蛋白，溶解血栓的速度是传统的纤溶酶原激活物的 6 倍。初步的临床试验表明该药物的活性仅限于血栓部位，从血栓进入循环中的几秒内其活性就能被 2-巨球蛋白抑制，后者是血液中存在的一种天然蛋白质。Alfim
9、eprase 的作用机制特点使其引起出血不良反应的几率降至最低。Alfimeprase 已经获得治疗外周动脉阻塞性疾病（PAO）的罕见药资格。Alfimeprase 最初是由安进公司发现并开发的，Nuvelo 公司在去年和安进公司签定了合作协议，获得了全球开发和商业化 alfimeprase 的授权。Nuvelo 公司已经完成了一项国际、随机化、双盲、安慰剂对照期临床试验的设计并开始启动。该试验名为 NAPA-2（Novel Arterial Perfusion with Alfimprase-2），包含两个互相交叉的试验。总共有 700 多名患者将随机分组接受 alfimeprase 0.3
10、mg/kg 或安慰剂治疗。首要终点是 30 天时避免血管开放手术的比率；次级终点包括动脉血流的恢复以及踝臂指数(ankle-brachial index)的升高。该项期临床试验已经于 2005 年第一季度启动。之前进行的一项多国、开放标记、剂量渐升期临床试验有 113 名急性外周动脉阻塞疾病患者参加。Alfimeprase 的溶栓率达到 76%，动脉血流恢复率达到 60%。52% 到 69%的病人可以避免血管开放手术。113 名患者在 30 天时没有出现颅内出血或死亡。有 7 个大出血事件发生，只有 1 例被认为可能与 Alfimeprase 有关。在 2003 年 6 月开始的一项多中心、随
11、机、双盲临床试验比较了 3 个剂量的 alfimeprase（0.3 、1.0 和 3.0mg）与阿替普酶的溶栓效果.试验有 100 名患者参加，在美国的 32 个临床中心进行。数据安全与监测委员会（DSMB）的分析结果表明 alfimeprase 各个剂量组都不存在安全问题。和阿替普酶组相比，3.0mg 剂量组的 alfimeprase 的血管再通率更高，首次给药 15 分钟后的血管再通率分别为 50%和 0；首次给药 120 分钟后的血管再通率分别为 60%和 46%；二次给药 120分钟后的血管再通率分别为 80%和 62%。没有病人出现大出血事件，仅有一名患者出现导管相关的感染。4.
12、阿尼芬净(ANIDULAFUNGIN) 9 阿尼芬净是第三代棘白菌素类的半合成抗真菌药，是两性霉素 B 的衍生物。该药由美国Vicuron 制药公司研制。这种结构的改变使得阿尼芬净较其他棘白菌素类抗真菌药具有更大的分布容积和更广谱的抗菌活性。 世界在研 100 种新药详解-2007第 3 页 共 58 页1 药理作用1.1 作用机制阿尼芬净通过抑制 -1，3-葡聚糖合成酶 (许多致病性真菌合成细胞壁主要部分所需要的酶，在哺乳动物的细胞内没发现)，从而导致细胞壁破损和细胞死亡。临床前研究证实具有强大的体内外抗真菌活性，且不存在交叉耐药性。1.2 体外抗菌活性阿尼芬净对绝大部分的念珠菌和真菌有强大
13、的抗菌活性，包括氟康唑耐药的念珠菌、双态性真菌和霉菌感染。Denning 博士等自食道分离出 526 株念珠菌，其中 90%为白色念珠菌。MIC 范围和 MIC90 分别是 0.0158 mg?L-1 和 0.5mg?L-1，而对于相同试验菌，氟康唑的 MIC 范围和 MIC90 分别为 0.12128mg?L-1 和 8mg?L-1。对平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌，阿尼芬净的 MIC 大于 2mg?L-1，该项结果与棘白菌素类抗真菌药对平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌的活性较低相一致。从美国分离出 2000 株血流念珠菌感染，比较阿尼芬净和两性霉素 B、氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净和米卡芬净的抗真菌活性。
14、阿尼芬净对白色念珠菌、光滑球拟酵母菌、热带念珠菌、葡萄牙念珠菌、都柏林念珠菌的抗菌活性与米卡芬净相当，强于两性霉素 B、氟康唑和伊曲康唑，但对副克鲁斯念珠菌的活性低于伊曲康唑和两性霉素 B。Espinel-Ingroff 报道了阿尼芬净对 12052 株临床分离真菌的抗菌活性。阿尼芬净对近平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌活性低，和其他棘白菌素类抗真菌药一样对新生隐球菌和丝孢酵母属没有活性，但对绝大多数念珠菌，体内和体外试验证实有很强的抑菌和杀菌作用，对于霉菌属，阿尼芬净的抗真菌作用与两性霉素B 和三唑类相当或更强。1.3 体内抗菌活性阿尼芬净对实验动物的舌、咽部、食道、胃和十二指肠的念珠菌感染，抗菌活
15、性优于两性霉素 B、氟康唑，且耐受性好，未见肝肾功能和电解质方面的改变。以播散性念珠菌感染动物为模型，阿尼芬净的抗菌作用与两性霉素 B 和氟康唑相当。对于肺曲霉菌感染的防治，阿尼芬净能提高实验动物的生存率，改善肺功能。对于两性霉素 B 敏感和耐药的烟曲菌感染，阿尼芬净可以降低真菌的残留量，提高实验动物生存率。2 药动学阿尼芬净同其他棘白菌素类抗真菌药相似，口服生物利用度大约 2%7%，因此限制了该类药物的非胃肠道给药。其浓度呈现剂量相关性。静脉输注后，血药浓度即达峰值(Cmax )。给予负荷剂量达稳态后，吸收半衰期低于 1h，消除半衰期约 24h，大于卡泊芬净(911h) 和米卡芬净(14h)
16、。静脉给药后迅速广泛的分布于全身组织中，表观分布容积可达到与体液相当。阿尼芬净在健康受试者体内的分布容积为 33 L (3050 L)， Cmax 和药时曲线下面积(AUC-) 呈剂量依赖性。血浆清除率(CL)为 1 L?h - 1 ，呈剂量依赖性。真菌感染患者的药代动力学参数与健康受试者相似。阿尼芬净蛋白结合率较高，体外试验显示，与狗、人和大鼠的血浆蛋白结合率分别为 71 % ， 84 %和 95 %。而卡泊芬净和米卡芬净血浆蛋白结合率分别为 96 %和 99 %。阿尼芬净的代谢过程与其他棘白菌素类抗真菌药不同，其体内清除几乎是化学降解过程，而是非肝药酶代谢途径。因此在临床治疗剂量下，不可能是任何药物代谢酶的底物、抑制剂或诱导剂。以大鼠和猴为实验动物，给予阿尼芬净后测定 CYP450 成分的改变，评价对肝脏药物代谢酶的诱导作用。结果表明，阿尼芬净对 CYP450 没有诱导作用。体外肝细胞试验结果显示:临床治疗剂量阿尼芬净对人类CYP1A2 ， P3A ， P2C9 和 P2D6 的催化活性没有抑制作用。阿尼
