[医药卫生]第三章 外周神经系统用药

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1、,第三章 外周神经系统用药,Peripheral nervous system drugs,外周神经系统用药分类,乙酰胆碱,肾上腺素,组胺,拟胆碱药,抗胆碱药,拟肾上腺素药,抗肾上腺素药,H1受体拮抗剂,第一节 拟胆碱药,Cholinergic Drugs,乙酰胆碱的作用,（Acetylcholine，ACh） 化学递质 躯体神经 交感神经节前神经元 和全部副交感神经,乙酰胆碱的生物合成和失活,在突触前神经细胞内,被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活,胆碱能神经系统用药分类,M-胆碱受体 N-胆碱受体 M-胆碱受体（毒蕈碱型受体） 对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感,位于副交感神经节

2、后纤维所支配的 效应器细胞膜上,N-胆碱受体（烟碱型胆碱受体） 对烟碱（Nicotine）比较敏感 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上,一、胆碱受体激动剂,乙酰胆碱的靶点是胆碱受体 M- 和 N- 产生M样作用及N样作用,氯贝胆碱,Bethanechol Chloride,（）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 2-(Aminocarbonyl) oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride,发现,先导物乙酰胆碱 具有十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解 在胃部 酸 水解 在血液 化学或胆碱酯酶 水解,拟胆碱药物的构效关系,“五原

3、子规则”,活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性 （ N CCOCC H ）,5,1,2,3,4,氯贝胆碱作用,M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 对心血管系统的作用几无影响 作用较乙酰胆碱长 不易被胆碱酯酶水解,用途,手术后腹气胀 尿潴留 其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常,常见的胆碱受体激动剂,卡巴胆碱,毛果芸香碱,毒蕈碱,醋克利定,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,抑制AChE(乙酰胆碱酯酶)将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用,间接拟胆碱药 用于治疗 重症肌无力 青光眼 新近开发用于抗老年性痴呆,溴新斯的明,Neost

4、igmine Bromide,溴化 N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide,结构特点,三部分组成,发展,对毒扁豆碱的结构简化,N，N-二甲基氨基甲酸酯不易水解,季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用,芳香胺代替三环结构,毒扁豆碱,毒扁豆碱（Physostigmine）,西非洲出产的毒扁豆中生物碱 临床上第一个抗胆碱酯酶药 在眼科使用多年，治 青光眼 但因作用选择性低，毒性较大，现已少用 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 不具季铵离子，脂溶性较大

5、急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂,吸收与代谢,口服后在肠内部分被破坏 口服剂量远大于注射剂量 口服后尿液内无原型药物排出，两个代谢物,溴化3-羟基苯基三甲铵,鉴别,溴新斯的明合成,Neostigmine作用特点,AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C 导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用,胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,过渡态A不稳定,酶的复能 AChE处于酰化态 无活性 乙酰化酶B 可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸 开发抗胆碱酯酶药具有重要意义,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能 临床使用的抗胆碱酯酶药,不可逆胆碱酯酶抑制剂,酰化酶水解过程非常

6、缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 有机磷毒剂， 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂,1.经典胆碱酯酶抑制剂 （药物本身为AChE催化反应的底物） 可逆：酶的复能较慢 不可逆：酶的复能非常缓慢，可长时间抑制胆碱酯酶活性 2.非经典胆碱酯酶抑制剂 药物比乙酰胆碱对的亲合力更高，但却不是酶促反应的底物，只是抑制乙酰胆碱与酶的作用（竞争抑制）。,胆碱酯酶抑制剂,新型抗胆碱酯酶药,现有的在临床使用的胆碱酯酶抑制剂： 他克林（T acirne); 多萘倍齐（Donepezil); 加兰他敏（Galantamine); 雷沃斯的明（Ri

7、vastigmine); 美曲磷酯（Metrifonate）,新AChE抑制剂-抗老年痴呆药,第二节 抗胆碱药,Anticholinergic Drugs,胆碱受体拮抗剂,作用 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 治疗 胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态 分类 药物的作用部位 及 亚型的选择性 M胆碱受体拮抗剂 神经节阻断剂（N1) 神经肌肉阻断剂(N2),M胆碱受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体 抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液） 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等,治疗 消化性溃疡 散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等,神经节阻断剂,在交感和副交感神经节选择

8、性拮抗N1 胆碱受体 稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递 主要呈现降低血压的作用 用于治疗重症高血压（见“心血管系统药物”）,神经肌肉阻断剂,与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 表现为骨骼肌松弛作用 （肌肉松弛药） 临床用作麻醉辅助药,硫酸阿托品,Atropine Sulphate,内型（）-（羟甲基）苯乙酸 -8-甲基-8-氮杂二环3，2，1-3-辛醇酯硫酸盐水合物,历史,历史悠久的药物（毒物） 颠茄(Atropa belladonna L.) 曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger)

9、,1831年 分离 1880年 阐明结构,结构特点,莨菪烷（Tropane）骨架 莨菪醇的构象,3位羟基为莨菪醇（托品）（endo) 3位羟基为伪莨菪醇(exo) 手性碳: C1、C3和C5 内消旋而无旋光性,1,1,2,3,4,5,6,7,8,Atropine(阿托品)来源,制备 经提取法或全合成法 目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取 得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得,Atropine碱性 Kb 4.5x10-5，pKa (HB+) 9.8 在水溶液中能使酚酞呈红色 硫酸 阿托品水溶液呈中性反应,理化性质,Atropine水解性 碱性时易水解 成莨菪醇和消旋莨菪酸

10、 遇碱性药物（如硼砂）可引起分解 酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定 pH 3.54.0 最稳定,理化性质,鉴别反应,Vitali反应 重铬酸钾氧化 生物碱显色剂,Vitali反应,莨菪酸的特征反应 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失,作用 临床用于 1.散瞳 2.平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 3.有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等 Atropine的缺点 药理作用广泛，常引起多种不良反应 对Atropine进行结构改造的目标 寻找选择性高，作用强，毒性低 具有新适应症的 合成抗胆碱药,Atropine早年的结构改造,存在问题 具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用 对M1和M2受体都有作用 做成季铵盐 后

11、优点 难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用,结构与中枢作用的关系,极性与血脑屏障 氧桥 亲脂性 中枢作用 羟基 极性 中枢作用 中枢作用 东莨菪碱 Atropine 山莨菪碱,合成M胆碱受体拮抗剂,溴丙胺太林 Propantheline Bromide 又名普鲁本辛（Probanthine）,N-methyl-N-(1-Methylethyl)-N-2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2-propanamninium bromide,呫吨 (夹)氧杂蒽),非酯键的抗胆碱药,属于中枢抗胆碱药 因亲脂性较大，易进入中枢 用于抗震颤麻痹,奥芬那君,苯海索,丙环定,比哌

12、立登,合成抗胆碱药的发展方向,寻找对M受体亚型有选择性的药物 哌仑西平和替仑西平 选择性拮抗胃肠道M1受体 而对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低,N胆碱受体拮抗剂,神经节N1受体阻断剂（心血管药物） 神经肌肉接头处N2受体阻断剂（肌肉松弛药） 中枢性肌松药 氯唑沙宗 外周性肌松药 去极化型（depolarizing） 非去极化型（nondepolarizing） 非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全 临床用肌松药多为非去极化型,去极化型肌松药,氯琥珀胆碱 （Suxamethonium Chloride） 由于起效快，且易被胆碱酯酶水解失活，故作用持续时间短，约维持2min，易于控制

13、 适用于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉痉挛,非去极化型肌松药-右旋氯筒箭毒碱,d-Tubocurarine Chloride,第一个非去极化型肌松药，作用较强 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等 因麻痹呼吸肌的危险，已少用 注射液多用于腹部外科手术 应用前须做好急救准备 重症肌无力和支气管哮喘者忌用,构效关系分析,氯化筒箭毒碱分子中双季铵结构是肌松作用的显效结构 两 季铵氮原子之间距离对肌松作用影响很大,n12时箭毒作用减弱，n5时，与乙酰胆碱相当,结构特点 分子内对称的双季铵结构 季铵氮原子的位上有吸电子基团取代 以两个酯键相连结,苯磺阿曲库铵Atracurium Besil

14、ate-异喹啉类神经肌肉阻断剂,代谢特点 在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物 发生非酶性Hofmann消除反应 非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应,软药的优点 避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性 解决了蓄积中毒问题 神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷,泮库溴铵,Pancuronium bromide,作用特点 雄甾烷衍生物, 但无雄激素样作用 无神经节阻滞作用，不促进组胺释放 治疗剂量，对心血管系统影响较小 较大剂量时可使心率加快，心收缩力减弱，外周阻力增加等,第三节 拟肾上腺素药,Adrenergic Drugs,肾上腺素能神经系统药物,包括 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 主要作用于肾上腺素受体

15、或合并其他作用,肾上腺素的早期研究,证明肾上腺提取物有升压作用 1895 Oliver 将活性成分命名为肾上腺素，并合成 1899 Abel, Stolz 交感神经节后神经元的化学递质,拟肾上腺素药,通过兴奋交感神经发挥作用的药物 (拟交感神经药) 拟交感胺 儿茶酚胺,肾上腺素受体的分类,去甲肾上腺素 肾上腺素 异丙肾上腺素, 受体： 去甲肾上腺素 肾上腺素 异丙肾上腺素 受体： 异丙肾上腺素 肾上腺素 去甲肾上腺素,受体的亚型,1受体,抑制心血管活动 抑制NA、Ach和胰岛素的释放 减少NA更新及使血小板聚集 收缩平滑肌,增强心肌收缩力 增加自主活动 收缩平滑肌,2受体,受体的亚型,1受体,2受体,增强心肌收缩力 扩张冠状动脉和松弛肠肌,扩张血管和支气管 使子宫肌松弛,拟肾上腺素药物分类,1.直接作用药- 直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体 产生型作用和/或型作用的药物 肾上腺素受体激动剂（Adrenergic Agonists） 2.混合作用药 兼有直接和间接作用的药物 3.间接作用药 药物不与肾上腺素受体结合发挥作用，因此： A.能促进肾上腺素能神经末梢释放递质 B.增加受体周围去甲肾上腺素浓度,肾上腺素受体激动剂的用途,兴奋1受体,兴奋中枢受体,兴奋1受体,兴奋2受体,升高血压和抗休克,降血压,强心和抗休克,平喘、改善微循环、防止早产,肾上腺素受体激动剂的用