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1、脓毒症与脓毒症与DIC及抗凝治疗及抗凝治疗 解放军总医院第一附属医院解放军总医院第一附属医院 林洪远林洪远 “It is much more important to know what sort of patient has a disease than what sort of disease a patient has.” William Osler（1849-1919） 知道哪类病人患某病比知道哪个病人患某病更重要知道哪类病人患某病比知道哪个病人患某病更重要 “It is our response to the microorganisms presence that makes th
2、e disease. Our arsenal for fighting off bacteria are so powerful.that we are more in danger from them than the invaders.” “是我们对微生物出现的反应导致了疾病。我们消“是我们对微生物出现的反应导致了疾病。我们消 灭细菌的火药库是那么强大，以致由此带来的危险灭细菌的火药库是那么强大，以致由此带来的危险 竟甚于入侵者。”竟甚于入侵者。” Lewis Thomas Germs. N Engl J Med. 1972, 287:553555 脓毒症脓毒症 典型的机体不良反应性病症典
3、型的机体不良反应性病症 脓毒症脓毒症 全身免疫炎症反应紊乱全身免疫炎症反应紊乱 （失控的炎症反应（失控的炎症反应-致进行性的全身炎性损害、致进行性的全身炎性损害、 免疫抑制免疫抑制-致机体清除病原菌及控制感染力下降）致机体清除病原菌及控制感染力下降） 细胞凋亡细胞凋亡 （免疫、内皮、（免疫、内皮、 上皮、器官实质上皮、器官实质 细胞凋亡增加）细胞凋亡增加） 细胞病性缺氧细胞病性缺氧 （线粒体氧利（线粒体氧利 用障碍）用障碍） DIC（消耗性凝血病）（消耗性凝血病） （激活凝血、抗凝及纤溶能力下降（激活凝血、抗凝及纤溶能力下降 纤维蛋白沉积微血管床、器官受损）纤维蛋白沉积微血管床、器官受损） D
4、IC 脓毒症人群的高危并发症脓毒症人群的高危并发症 100%有有D-dimmer升高升高 90%有有PC下降下降 近半数满足近半数满足DIC诊断标准诊断标准 血小板减少与预后关系密切血小板减少与预后关系密切 16 14 12 10 8 6 4 2 0 30 30 31-50 51-80 81-100 血小板血小板 （10108 8/L/L） 病病 例例 数数 存存 活活 死死 亡亡 Chest. 1999;115:1363-70 抗纤溶抑制与预后关系密切抗纤溶抑制与预后关系密切 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 147 Plasminogen/antiplasmin Ti
5、me after hospital admission (day) *P 500 g L1 Platelet consumption: Minor: PLT=50 100,000 /mm3; Major: PLT1.5 Thromb Haemost. 2001 Nov;86(5):1327-30 显型显型DIC诊断标准诊断标准 （ISTH，2001；JMHW，1987） Am. J. Hematol. 74:1722, 2003 脓毒症脓毒症-DIC的治疗的治疗 由于由于DIC是脓毒症病程重要组分，因此预防和治疗是脓毒症病程重要组分，因此预防和治疗DIC业业 已成为脓毒症治疗不可或缺的部分已成
6、为脓毒症治疗不可或缺的部分 基于对基于对DIC在脓毒症中发生机制的认识，业界在过去十几年在脓毒症中发生机制的认识，业界在过去十几年 曾经就相关治疗进行过大量和富有成效的研究和探索。主要曾经就相关治疗进行过大量和富有成效的研究和探索。主要 的着眼点是，通过补充被严重消耗和合成减少的天然抗凝物的着眼点是，通过补充被严重消耗和合成减少的天然抗凝物 质，逆转血液高凝状态质，逆转血液高凝状态 鉴于凝血鉴于凝血-炎症反应存在正反馈的关系，不难理解，抗凝治炎症反应存在正反馈的关系，不难理解，抗凝治 疗将有助于缓解炎症反应；反之亦然。事实上，多数抗凝剂疗将有助于缓解炎症反应；反之亦然。事实上，多数抗凝剂 在药
7、理学上也同时拥有抗炎等活性。这种治疗目前已被归纳在药理学上也同时拥有抗炎等活性。这种治疗目前已被归纳 为脓毒症免疫调理调理治疗的一部分为脓毒症免疫调理调理治疗的一部分 APC TNF Transduction du signal NF B ICAM-1 E-selectin VCAM-1 Fractalkine Protines dadhsion Gnes pro-apoptotiques Gnes anti-apoptotiques C. Endothliale Joyce DE et al, J Biol Chem 2001 rhAPC的抗炎、抗细胞凋亡的作用的抗炎、抗细胞凋亡的作用 AT
8、的抗凝的抗凝/抗炎作用抗炎作用 Crit Care Med 2002; 30Suppl.:S325S331 本世纪初的三项大规模本世纪初的三项大规模RCT研究研究 2001 PROWESS 1690 patients Drotrecogine alfa (active) analogue recombinant APCa 2001 KyberSept 2314 patients Anti-thrombine 2003 OPTIMIST 1754 patients Tifacogine analogue recombinant TFPI 三项研究的设计三项研究的设计 三项研究的结果三项研究的结果
9、 对对Kybersept和和OPTIMIST失败的解释失败的解释 AT兼具抗凝和抗炎作用，由于被肝素结合，使其抗炎功能被削弱兼具抗凝和抗炎作用，由于被肝素结合，使其抗炎功能被削弱 TFPI须与须与Xa结合为复合体，但因肝素结合结合为复合体，但因肝素结合Xa而使而使TFPI作用发作用发 挥受限挥受限 AT及及AT-肝素对炎症反应的影响肝素对炎症反应的影响 动脉白细胞粘附动脉白细胞粘附静脉白细胞粘附静脉白细胞粘附 毛细血管密度毛细血管密度 器官湿器官湿/干重干重 Thromb Haemost 2002; 88: 24252 Kybersept剔除肝素病例的分析剔除肝素病例的分析 J Thromb
10、Haemost 2006; 4: 907 更大的视野更大的视野 （三项研究的亚组分析显示肝素的潜力）（三项研究的亚组分析显示肝素的潜力） 肝素的非肝素的非AT依赖作用依赖作用 诱导诱导TFPI释放释放 调理粘附分子调理粘附分子 抑制抑制P-选择素选择素 抑制抑制TNFa释放释放 促进促进t-PA释放释放 促进促进PGI2释放释放 肝素用于脓毒症模型的实验研究肝素用于脓毒症模型的实验研究 Thromb Haemost 2007; 98: 579586 肝素治疗脓毒性休克的回顾性研究肝素治疗脓毒性休克的回顾性研究 在在2326例脓毒性休克病例中，例脓毒性休克病例中， 对对722例使用肝素治疗进行回
11、顾例使用肝素治疗进行回顾 性队列分析。性队列分析。 结果显示：结果显示： 28天病死率为天病死率为40.1% vs 44.2%，危害风险，危害风险0.85 病情越重受益越大，病情越重受益越大， APACHE2953的病死率的病死率 为为56.0% vs 69.0%，危害，危害 风险风险0.70 出血风险没有明显不同出血风险没有明显不同 Crit Care Med 2008; 36:2973-9 28天病死率分层分析天病死率分层分析 严重出血发生率严重出血发生率 我们肝素治疗脓毒症的我们肝素治疗脓毒症的RCT研究研究 参加者：参加者：北京京煤集团总北京京煤集团总 院、北京世纪坛医院、上院、北京世
12、纪坛医院、上 海第七人民医院、山西长海第七人民医院、山西长 治和平医院、治和平医院、304医院医院 标准：标准：严重脓毒症严重脓毒症 Marshall评分评分520 干预：干预：低分子肝素钙低分子肝素钙 5000单位，单位，2/日日 疗程：疗程：7天天 DIC的治疗的治疗 去除引发去除引发DIC的诱因是最根本和有效的治疗，即使病的诱因是最根本和有效的治疗，即使病 情已经十分严重，也不应该放弃有可能用外科方法去情已经十分严重，也不应该放弃有可能用外科方法去 除病灶的努力；除病灶的努力； 全身及器官支持；全身及器官支持； 输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉
13、淀、凝血酶原复合 物、纤维蛋白原等被消耗的凝血物质，但这些补充治物、纤维蛋白原等被消耗的凝血物质，但这些补充治 疗应该在抗凝治疗开始后进行；疗应该在抗凝治疗开始后进行； 抗凝治疗。抗凝治疗。 DIC的的抗凝治疗抗凝治疗 肝素仍是抗凝药物的首选；肝素仍是抗凝药物的首选； 原则是早用、疗程足，约原则是早用、疗程足，约1周左右，取决于病情控制情况；周左右，取决于病情控制情况； 近年较主张使用低剂量，推荐的剂量是，成人约近年较主张使用低剂量，推荐的剂量是，成人约6000 12000/d，或，或300600/h，连续静滴；，连续静滴； 可以静脉或皮下，连续或间断给药可以静脉或皮下，连续或间断给药，使用静
14、脉途径时推荐连使用静脉途径时推荐连 续给药；续给药； 应常规监测应常规监测APTT,以按照维持其在正常对照的以按照维持其在正常对照的1.52.5倍倍 的标准调整肝素剂量；的标准调整肝素剂量； 每每8小时复测实验室指标，评估疗效并调整治疗方案。小时复测实验室指标，评估疗效并调整治疗方案。 重症重症DIC或合并酸中毒者应适当增加肝素用量；而合或合并酸中毒者应适当增加肝素用量；而合 并肝、肾损害应减少用量；并肝、肾损害应减少用量； 大手术后和血小板大手术后和血小板30109/L不是抗凝的绝对禁忌不是抗凝的绝对禁忌 症，颅出血和尚未控制的严重出血是绝对禁忌症；症，颅出血和尚未控制的严重出血是绝对禁忌症
15、； 不主张进行抗纤溶的治疗；不主张进行抗纤溶的治疗； 对激素治疗存在争议；对激素治疗存在争议； 其它抗凝药物可在发生其它抗凝药物可在发生HIT时使用；时使用； 有用低分子肝素取代普通肝素的趋势。有用低分子肝素取代普通肝素的趋势。 使用肝素存在的疑虑使用肝素存在的疑虑 循证医学证据？迄今尚无临床大样本的循证医学证据？迄今尚无临床大样本的RCT确切证明肝确切证明肝 素对脓毒症的治疗作用素对脓毒症的治疗作用 能否真正发挥抗凝作用？在能否真正发挥抗凝作用？在AT被大量消耗情况下，肝素被大量消耗情况下，肝素 能否有效抗凝受到质疑能否有效抗凝受到质疑 出血风险？目前对血小板出血风险？目前对血小板33万的病
16、例存在争议万的病例存在争议 适应症？肝素在一般炎症反应状态中对微循环的不利影响适应症？肝素在一般炎症反应状态中对微循环的不利影响 以及在低风险病例的不良表现成为人们的隐忧，提示需要以及在低风险病例的不良表现成为人们的隐忧，提示需要 对病例进行选择对病例进行选择 总结总结 脓毒症引发的全身炎症反应可以通过内皮细胞激活脓毒症引发的全身炎症反应可以通过内皮细胞激活/损害，损害， 激活凝血、抑制抗凝和纤溶而导致高凝状态激活凝血、抑制抗凝和纤溶而导致高凝状态 高凝状态最终导致高凝状态最终导致DIC，后者是脓毒症的重要参与者，后者是脓毒症的重要参与者 DIC的主要和隐蔽的威胁是产生大量纤维蛋白，阻塞微循环的主要和隐蔽的威胁是产生大量纤维蛋白，阻塞微循
